Enorme cambio del pronóstico en melanoma

Roxanne Nelson, R.N., B.S.N.

Conflictos de interés

7 de noviembre de 2019

En el año 2005, cuando el Dr. Philip Friedlander, Ph. D., terminó su residencia, comenzaban los primeros estudios de ensayos clínicos con inhibidor de punto de control, y estaba muy interesado en la inmunoterapia.

"Algunos de nosotros estábamos sentados en una sala y comenté que quería enfocarme en melanoma", señaló el Dr. Friedlander.

"Uno de mis amigos dijo algo como: 'Oh, así que te vas a centrar en cuidados terminales', y en esa época era una noción muy acertada", comentó.

Ahora director del Programa de Oncología Médica de Melanoma en The Tisch Cancer Institute en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York, en las últimas dos décadas ha visto tal mejora en el pronóstico de pacientes con melanoma avanzado, que el tratamiento de este cáncer puede considerarse uno de los grandes éxitos logrados en medicina.

El melanoma metastásico en un tiempo fue casi una sentencia de muerte, con una sobrevida mediana de menos de un año. Ahora algunos pacientes están viviendo años, y pocos hasta más de 10 años.

Los médicos ahora hablan de una "cura funcional" en pacientes que responden al tratamiento.

Un cambio evidente es que "nuestras clínicas se han visto muy abarrotadas", indicó el Dr. Paul B. Chapman, médico oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en la ciudad de Nueva York, Estados Unidos, quien ha tratado a pacientes con melanoma desde la década de 1980.

"Nuestros pacientes están viviendo más tiempo, y ahora los estamos viendo durante años, algo sin precedentes", destacó.

Los cambios surgieron por una combinación de varios factores. "Uno fue una mejor comprensión del sistema inmunitario y la biología molecular del melanoma, y también su perfil de mutación", explicó el Dr. Friedlander. "El segundo fue la capacidad de la industria para desarrollar fármacos dirigidos específicamente a componentes del sistema inmunitario y proteínas mutadas".

Esto condujo a una serie de nuevos tratamientos del melanoma, entre ellos inmunoterapia con inhibidores de punto de control, como ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, y otros más, así como tratamientos de acción molecular específica dirigidos a BRAF y MEK, por ejemplo, vemurafenib, dabrafenib y muchos otros.

Estos nuevos tratamientos han dado lugar a algunos avances "asombrosos" en el campo del melanoma en los últimos 15 años, añadió el Dr. Jeffrey M. Farma, codirector del Programa de Melanoma y Cáncer de Piel en el Fox Chase Cancer Center , en Filadelfia, Estados Unidos.

"Históricamente nunca consideraríamos que estuvieran curados pacientes con melanoma avanzado. Pero ahora vemos personas con enfermedad metastásica generalizada que han tenido respuestas excepcionales y que han sobrevivido más de 5 años sin indicios de enfermedad", continuó.

"En mi ejercicio médico esto todavía me sorprende", señaló. "Tenemos que determinar a través de investigación cómo mejorar estas respuestas profundas que son perdurables".

Para ilustrar cuán profundos pueden ser los efectos de estos fármacos en pacientes que responden, el Dr. Farma explicó que muestra el estudio de tomografía por emisión de positrones de una de sus pacientes a todos sus nuevos estudiantes de medicina, residentes y colegas. El estudio por imágenes muestra metástasis innumerables en tejidos blandos, ganglios linfáticos, hígado, abdomen y pulmones.

"Luego la paciente recibió inhibidores de muerte programada y al cabo de 6 meses casi todas las lesiones habían desaparecido", comentó el Dr. Farma a Medscape Noticias Médicas. "Terminé extirpando algunos ganglios linfáticos que tenían células de melanoma muertas, y afortunadamente ella está evolucionando de maravilla, sin datos de enfermedad, continúa viviendo y sin tratamiento. ¡Es verdaderamente asombroso!".

Reducción de muertes prematuras

El informe más reciente de la American Cancer Society a la nación sobre cáncer resalta el avance espectacular en la disminución de muertes prematuras por melanoma. De 2012 a 2016, que son los últimos datos disponibles, la reducción promedio de la mortalidad fue de casi 5%. Muy notablemente fue más elevada en estadounidenses de raza negra: cerca de 9%.

"Es un cambio impresionante para una enfermedad muy grave para la cual realmente no contábamos con tratamientos eficaces", destacó el Dr. J. Leonard Lichtenfeld, subdirector médico de la oficina nacional de la American Cancer Society.

Sin embargo, resaltó que todavía hay muchos pacientes con melanoma avanzado que no responden a tratamientos.

No hace mucho había poco que ofrecer

El Dr. Chapman recordó un tiempo, no hace mucho, en que la medicina tenía poco que ofrecer a esos pacientes. Recuerda escuchar a colegas decir: "¡El melanoma es lo que da mala fama al cáncer!".

Sin embargo, el Dr. Champan señaló que el melanoma realmente no era mucho peor que otros cánceres en esa época; muchos otros tipos de tumores también contaban con escasas opciones terapéuticas.

"Aun así, el pronóstico era muy desfavorable", añadió.

"En esos días disponíamos de pocos fármacos para tratar el melanoma, y a veces funcionaban y la mayoría del tiempo no", dijo. "De cuando en cuando teníamos un paciente con un beneficio claro y curas esporádicas, pero era infrecuente".

Hasta 2011 solo había dos tratamientos que estaban aprobados para el melanoma metastásico: quimioterapia con dacarbazina e inmunoterapia con interleucina 2 en dosis alta, y ninguno era muy eficaz para prolongar la vida, señaló.

En un tiempo la quimioterapia fue el tratamiento estándar, pero ahora suele utilizarse como un tratamiento de tercera línea, explicó el Dr. Chapman. "Simplemente no se utiliza más con esa frecuencia, y los médicos más jóvenes ni siquiera conocen las dosis".

Dacarbazina fue el primer fármaco sistémico aprobado para el melanoma metastásico en 1975, pero también fue el último agente quimioterapéutico en aprobarse para esta indicación.

"Dacarbazina tenía una tasa de respuesta de 5% - 20% y ningún beneficio para la sobrevida global", destacó el Dr. Friedlander. "Estudios subsiguientes de combinaciones de quimioterapia tampoco mostraban algún beneficio para la sobrevida, y eso era muy desalentador".

La inmunoterapia con interleucina 2 fue aprobada en 1998 para el melanoma metastásico, y tenía una tasa de respuesta de casi 16%, y una tasa de respuesta perdurable de alrededor de 5%, explicó el Dr. Friedlander. "Pero esto era para un grupo muy selecto de pacientes que podían tolerar los efectos secundarios cardiopulmonares y otros efectos tóxicos, aunque se resaltaba el papel que desempeñaba el sistema inmunitario en combatir el melanoma".

También se disponía de inmunoterapia con interferón alfa-2b, que fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1995 para el tratamiento complementario tras la resección en pacientes con remisión de la enfermedad, pero que permanecían con alto riesgo de recidiva.

"Solíamos ofrecer interferón posquirúrgico con la esperanza de reducir las posibilidades de recidiva", comentó el Dr. Farma. Pero no prolongaba la sobrevida global, y la toxicidad importante limitaba su uso.

"Era un año de tratamiento que al principio consistía en una infusión intrahospitalaria durante el primer mes y luego inyecciones tres veces por semana por 11 meses", explicó. La mayoría de los pacientes no terminaba el tratamiento a causa de la toxicidad. Los pacientes se sentían como si tuvieran influenza, mialgias, fatiga y deshidratación.

Objetivos e inmunoterapia

Dos avances que tuvieron lugar de manera independiente prácticamente acapararon el curso del tratamiento para el melanoma avanzado.

El primero fue el Human Genome Project (Proyecto del Genoma Humano), que delimitó y mejoró la comprensión de los genes humanos y estableció los fundamentos para descifrar la patogenia del cáncer. El descubrimiento de alteraciones genéticas y epigenéticas en tumores hizo posible el desarrollo de tratamientos dirigidos, así como pruebas diagnósticas que identifican a pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.

Las mutaciones en el gen BRAF fueron descritas inicialmente en 2002, siendo la mutación más frecuente V600E. "Descubrimos que las mutaciones en BRAF son recurrentes en muchos tipos de cáncer, pero que realmente destacaban en el melanoma", señaló el Dr. Chapman. "Lo vemos en casi la mitad de todos los pacientes".

Los investigadores comenzaron a analizar moléculas pequeñas que inhibían BRAF, allanando el camino para los nuevos tratamientos dirigidos. El resultado fue vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con melanoma no resecable o metastásico con la mutación BRAF-V600E. Dos años más tarde, dabrafenib también fue aprobado oficialmente para la misma indicación.

Siguieron otras aprobaciones para agentes dirigidos, como los inhibidores de MEK y combinaciones de diferentes fármacos de estos dos grupos.

El otro avance fue en inmunoterapia.

De hecho, esto fue lo que atrajo al Dr. Chapman a este campo. "Hubo realmente un gran interés en ello y es por eso que me orienté hacia el melanoma, pues era el único campo en el que de verdad se estaba investigando la inmunoterapia. Los médicos especializados en melanoma fueron los únicos que efectivamente la estudiaron y había una sensación de que el melanoma podía responder más a la inmunoterapia".

Puntualizó que en los "primeros días" se observaban muy pocas respuestas. "Había indicios de que el interferón funciona a veces, y algunos datos de que interleucina-2 funcionaba en otros pacientes".

El surgimiento de los inhibidores de puntos de control inmunitario fue un avance muy importante en la inmunoterapia del cáncer, pero el Dr. Chapman recordó que no todas las investigaciones experimentales tempranas eran tan estimulantes. "La verdad sea dicha, cuando estos fármacos se evaluaron en ratones, los resultados no eran muy asombrosos, y era el tipo de efecto observado con otros fármacos que no funcionaban en el ámbito clínico. Pero se demostró una señal suficiente con el anticuerpo CTLA-4 que valía la pena evaluar en estudios humanos. Esto último condujo al anticuerpo anti-PD-1, que era incluso más activo".

Llegó un momento decisivo en 2010, cuando los resultados reportados en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology demostraron por primera vez una mejora de la sobrevida global en este contexto en un estudio aleatorizado controlado de fase 3.

Estos primeros resultados provinieron de un estudio en el cual pacientes con melanoma metastásico que recibían ipilimumab más una vacuna peptídica tuvieron una sobrevida mediana de 10 meses, en comparación con 6,4 meses para pacientes que recibieron solo la vacuna. Ipilimumab también demostró, en comparación con la vacuna peptídica, un incremento de casi el doble en las tasas de sobrevida a los 12 meses (46% frente a 25%) y 24 meses (24% frente a 14%).

Ipilimumab, que se dirige a CTLA-4, se convirtió en el primer inhibidor de punto de control que fue aprobado para el tratamiento del melanoma.

"Diez años después de este estudio, hay un subgrupo de pacientes que están vivos y evolucionando bien tras estas cuatro dosis iniciales administradas una década antes", puntualizó el Dr. Friedlander.

En 2013 se publicaron datos de un análisis combinado de casi 5.000 pacientes con melanoma metastásico tratados con ipilimumab, los cuales mostraban que algunos todavía estaban vivos 10 años más tarde. Esto demostró que 21% a 22% de los pacientes estaban vivos a los 3 años, y también demostró una meseta en la curva de sobrevida global. Asimismo, 17% continuaba con vida después de 7 años, sin muertes después de esto, y el seguimiento más prolongado en la base de datos era de 9,9 años.

Poco después de ipilimumab surgieron nuevos fármacos que actuaban en otro punto en la misma vía inmunitaria; se trataba de fármacos que bloqueaban la muerte celular programada , tales como pembrolizumab y nivolumab. Mostraron tasas de respuesta más elevadas y tasas más bajas de efectos adversos graves, en comparación con ipilimumab, así como mejores tasas de sobrevida sin progresión, y global. Otro avance fue combinar los dos diferentes mecanismos de acción de inmunoterapia, y la combinación ipilimumab y nivolumab ha demostrado mejores resultados que cualquiera de los dos fármacos por separado.

Los resultados recientemente comunicados del estudio CheckMate 067 mostraron la superioridad de la combinación frente a monoterapia. Las tasas de sobrevida global a 5 años fueron de 52% para la combinación de nivolumab e ipilimumab, en comparación con 44% para nivolumab, y 26% para ipilimumab administrado solo.

La sobrevida libre de progresión a los 5 años reflejó datos de sobrevida global, y también demostró un beneficio claro para la combinación (36%) frente a 29% con solo nivolumab, y 8% para ipilimumab solo.

"Dado que ipilimumab y los inhibidores de PD-1 funcionan en diferentes partes del sistema inmunitario, había la idea de combinar los dos", señaló el Dr. Friedlander. "Ahora vemos respuestas de 60% con la combinación de ipilimumab y nivolumab, pero como es de esperar, también hay más toxicidad mediada por factores inmunitarios".

Ninguno de los tratamientos combinados se ha comparado en forma directa, de manera que todavía no se sabe cuál es el más óptimo. "Asimismo, las combinaciones de inhibidor de BRAF/MEK no se han comparado directamente en un estudio aleatorizado con inmunoterapia al principio para ver cuál es el mejor tratamiento iniciador", añadió el Dr. Friedlander. "Todavía hay muchos aspectos que se desconocen".

La letra 'C'

Con la aprobación de cada nuevo fármaco, las tasas de sobrevida están aumentando incluso más. Pero ¿significa que los pacientes están curados?

El Dr. Chapman considera que se pueden curar los pacientes. "Con base en nuestra serie numerosa, que es una de las más antiguas y más grandes, alrededor de 75% de los pacientes que han tenido una respuesta completa ha permanecido en remisión absoluta 3 años después de suspender el tratamiento", dijo. "Me gustaría pensar que hemos curado a algunos de ellos".

Se continuará el seguimiento de los pacientes "mientras accedan a ello", añadió.

En un comentario en video de Medscape el año pasado, el Dr. Jeffrey Weber, oncólogo médico en Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at New York University Langone Health, en Nueva York, también mencionó la letra "C" al discutir los resultados del estudio original KEYNOTE-001 sobre pembrolizumab para pacientes con melanoma metastásico en etapa IV. Puntualizó que 16% de los pacientes (de un total de 655) tenía una respuesta completa a los 2 años.

"En lo personal, creo que muchos de estos pacientes con respuesta completa a los 2 años que se mantengan ahí probablemente se curarán de su melanoma", comentó el Dr. Weber.

"En la era de la inmunoterapia, ahora podemos comenzar a hablar de curas de pacientes con melanoma", concluyó.

Otro experto en el campo también utilizó la palabra "C". La Dra. Suzanne L. Topalian, directora asociada del Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy en Johns Hopkins Medicine, en Maryland, Estados Unidos, recientemente publicó datos de sobrevida a largo plazo de algunos estudios clínicos iniciales con nivolumab.[1] Los resultados muestran una "larga cola" de sobrevida global, con una estabilización después de 3 años. La tasa de sobrevida a 5 años alcanzó la cifra de 34% en pacientes con melanoma, 28% en aquellos con carcinoma de células renales, y 16% en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Aunque hablar de una cura puede ser prematuro, estos resultados, junto con otros, muestran que "algunos pacientes pueden vivir años y podemos pensar en esto al menos como una cura funcional", comentó en un artículo de Medscape Noticias Médicas en agosto.

El concepto de una "cura funcional" se ha utilizado en virus de inmunodeficiencia humana para describir a un paciente que tiene viremia no detectable, sin progresión de la enfermedad, sin pérdida de CD4 y sin transmisión de virus de inmunodeficiencia humana, aun cuando el virus en sí no se haya erradicado por completo del cuerpo.

En oncología este mismo concepto fue planteado hace más de dos décadas, que como resultado del tratamiento y de la comprensión de la enfermedad, el control farmacológico del cáncer puede dar lugar a un pronóstico igualmente aceptable para los pacientes.[2]

Vacilación en hablar de cura

Sin embargo, los oncólogos habitualmente han titubeado en hablar de cura, indicó el Dr. Lichtenfeld a Medscape Noticias Médicas.

"Al igual que muchos otros médicos de mi generación, me he formado con el concepto de que la cura es un objetivo al que todos aspiramos, pero también sabemos que muchos cánceres pueden permanecer latentes durante años o incluso décadas, antes de que vuelvan a surgir", añadió.

"Este es el caso, por ejemplo, del cáncer de mama, en el que las pacientes pueden tener recidivas 10 a 15 años después del diagnóstico inicial", dijo. "Por consiguiente, muchos oncólogos tienen renuencia a afirmar que los pacientes se puedan curar".

Como un ejemplo más, mencionó la enfermedad de Hodgkin que ahora se trata con quimioterapia y radioterapia, y muchos pacientes logran la sobrevida a largo plazo. Sin embargo, un análisis en el que participó mostró que "aun cuando veíamos sobrevida a largo plazo ―y aun cuando pacientes habían sobrevivido 10 a 15 años con tratamientos más nuevos― todavía tenían rastros de la enfermedad en su cuerpo", explicó. "Observamos que si habían fallecido accidentalmente, tenían todavía huellas de linfoma de Hodgkin en su cuerpo, aun cuando no se pudiera detectar nada clínicamente, al menos con los recursos tecnológicos disponibles entonces".

Otra cuestión es la calidad de vida, y esto debe lograrse junto con una cura, comentó el Dr. Lichtenfeld.

Se han observado éxitos en las leucemias infantiles y en otros cánceres, en los que las tasas de sobrevida ahora son muy elevadas, pero estos niños crecen con las consecuencias de los efectos adversos del tratamiento. "Solo porque alguien pueda sobrevivir no significa que pueda medrar, y esto es algo que debemos comprender y abordar", señaló el Dr, Lichtenfeld.

En la actualidad tenemos el potencial de curar a los pacientes, pero para lograrlo "debemos prestar atención a la calidad de la asistencia, el acceso a la asistencia y los cuidados de apoyo", añadió.

"Me gustaría a ver a todos los pacientes curados, pero hasta que lleguemos a ese punto, me gustaría ver que todos obtengan la mejor atención posible, y que no tengan obstáculos", concluyó.

El Dr. Farma ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Chapman refiere relaciones con Rgenix, Bristol-Myers Squibb, Genentech, Takeda, Cell Medica, Merck, Immunocore y Pfizer. El Dr. Lichtenfeld es copresidente del National Council on Skin Cancer Prevention, por lo cual no recibe remuneración. El Dr. Friedlander informa relaciones con Regeneron, Array, Aspyrian, Incyte, Clovis, Allergan y Marrimack. La Dra. Topalian tiene numerosos conflictos de interés económicos.

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