BARCELONA, ESP. Una triple combinación de fármacos inhibidores de BRAF, MEK y EGFR mejora la tasa de respuesta y aumenta de forma significativa la sobrevida global de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que presentan la mutación BRAF V600E.
Así lo demuestran los resultados del estudio BEACON presentados en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2019, y publicados de forma simultánea en New England Journal of Medicine.[1,2]
El ensayo, liderado por el Dr. Josep Tabernero, presidente de la European Society for Medical Oncology, y director del Vall d'Hebrón Institut d'Oncologia, en Barcelona, España, concluyó que la combinación de estos tres fármacos inhibidores de BRAF (encorafenib), MEK (binimetinib) y EGFR (cetuximab) resulta efectiva para lograr un beneficio clínico significativo, elevando la sobrevida de 5,4 meses a 9 meses frente a la terapia convencional.
Dra. Elena Élez
La inhibición de BRAF, que es particularmente eficaz en el tratamiento de pacientes con melanomas que presentan esta misma mutación, no se había mostrado eficaz en cáncer colorrectal cuando se administraba en monoterapia, explicó a Medscape en Español la Dra. Elena Élez, investigadora del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Vall d'Hebron Instituto de Oncología.
La mutación BRAF V600E no es muy frecuente, pero tiene la particularidad de asociarse a muy mal pronóstico. "Este estudio es relevante porque la tasa de respuesta que confiere y el beneficio que se obtiene en términos de sobrevida libre de progresión y sobrevida global es claramente más amplio, comparado con el brazo control, lo que va a permitir cambiar el pronóstico de esos pacientes", señaló la investigadora.
Además, se trata de un cambio de paradigma en el tratamiento de estos enfermos, porque "ninguno de estos fármacos es quimioterapia; son terapias dirigidas" que en general son mejor toleradas y también tienen más aceptación por parte de los pacientes.
Inhibidores en melanooma y colon
La Dra. Élez indicó que la combinación de inhibidores de BRAF y de MEK ya se había utilizado con éxito en pacientes con melanoma que tienen la misma mutación (BRAF V600E), pero cuando se intentó trasladar a los tumores de colon, el resultado no fue positivo.
"Investigaciones posteriores sugirieron que esto era debido a que cuando bloqueamos de manera selectiva BRAF, se genera una retroactivación de la vía de EGFR, que es particularmente relevante en cáncer de colon, ya que garantiza la proliferación celular", dijo la Dra. Élez.
Por su parte, el Dr. Tabernero añadió que ante esta realidad se decidió probar la adición de un anticuerpo monoclonal anti-EGFR a esta terapia combinada. En concreto, encorafenib, que ya se había testado contra el cáncer de colon y se había podido comprobar que en aquellos con mutaciones en BRAF no era eficaz.
"En estos pacientes se activa un sistema compensatorio mediante la sobreexpresión de EGFR y la señal se escapa por otra vía. Entonces, lo que hemos hecho aquí es inhibir BRAF y EGFR, además de usar un inhibidor de MEK, y hemos comprobado que esta combinación resulta activa en tales pacientes", puntualizó el Dr. Tabernero.
Más sobre el estudio
En este estudio, de tipo global, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase III, se analizaron datos de 655 pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente con la mutación BRAF V600E que habían tenido progresión de la enfermedad después de uno o dos regímenes de tratamiento previos.
Fueron asignados al azar en grupos de terapia de triplete (encorafenib, binimetinib y cetuximab), un grupo de doble terapia (encorafenib y cetuximab), y un tercer grupo de control con cetuximab e irinotecán o FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán).
Encorafenib es un inhibidor de BRAF con actividad farmacodinámica más prolongada que otros inhibidores de BRAF aprobados. La combinación del inhibidor BRAF encorafenib y el anticuerpo monoclonal anti-EGFR cetuximab ya mostró una actividad prometedora en los ensayos clínicos de fase temprana. "Con el ensayo buscamos evaluar si el tratamiento con la combinación de encorafenib más cetuximab, con o sin el inhibidor de MEK (binimetinib), daría como resultado una sobrevida global mayor que la terapia estándar en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E en situación de progresión a una o dos líneas previas de tratamiento", comentó el Dr. Tabernero.
Los resultados demuestran que la mediana de sobrevida global fue de 9,0 meses en el grupo de terapia de triplete frente a 5,4 meses en el grupo de control, lo que supone un beneficio de manera estadísticamente significativa (HR: 0,52; IC 95%: 0,39 - 0,70; p < 0,001). En el grupo de doblete la sobrevida global fue de 8,4 meses (HR: 0,60; IC 95%: 0,45 - 0,79; p < 0,001).
La tasa de respuesta confirmada fue de 26% (IC 95%: 18 - 35) en el grupo de terapia de triplete, y de 2% (IC 95%: 0 - 7) en el grupo de control (p < 0,001). Asimismo, cabe destacar que el perfil de tolerancia del tratamiento fue particularmente favorable.
La Dra. Élez recordó que de este estudio se presentaron recientemente los primeros resultados en ESMO-GI. "Lo que se presenta ahora son los datos maduros, con seguimiento más largo, que confirman la eficacia de la terapia de triplete y sugieren que cuando se combinan los inhibidores de MEK con el anticuerpo anti-EGFR son capaces de modular la toxicidad derivada de los inhibidores de BRAF".
Además, otro aspecto importante que han podido contrastar los oncólogos consiste en que, con esta terapia triple, los pacientes mantienen una buena calidad de vida, "el tratamiento ha demostrado ser muy bien tolerado".
La Dra. Élez indicó que en este ensayo clínico se reclutaron pacientes tanto en segunda como en tercera líneas de tratamiento, pero una de las líneas de investigación de futuro consiste en determinar la eficacia de esta combinación también en primera línea. "Ya tenemos en marcha un nuevo estudio fase II en esta dirección".
La Dra. Eléz ha declarado los siguientes conflictos de interés económico: ha fungido como consultora para Amgen, Roche, Merck Serono, Sanofi, SERVIER y Pierre Fabre; asimismo, ha recibido fondos para investigación de Merck Serono y Sanofi/Aventis; y ayuda para viajes de Roche, Merck Serono, Sanofi y Amgen.
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Citar este artículo: Nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutación BRAF - Medscape - 25 de agosto de 2010.
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