Inhibidores de PARP se desplazan a tratamiento de primera línea para cáncer de ovario

Zosia Chustecka

Conflictos de interés

1 de octubre de 2019

BARCELONA, ESP. El panorama del tratamiento del cáncer de ovario está cambiando rápidamente, a medida que los inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) se desplazan hacia el tratamiento de primera línea.

Tres nuevos estudios clínicos con tres fármacos diferentes muestran beneficio sustancial cuando se utiliza un iPARP en pacientes con cáncer de ovario recién diagnosticado, lo que condujo a expertos a instar a los médicos a utilizar estos fármacos como primera opción en el tratamiento de estas pacientes.

Los nuevos resultados con niraparib, olaparib y veliparib (en fase de desarrollo por AbbVie) fueron presentados en el Congreso de la European Society of Medical Oncology (ESMO) de 2019.

"Estamos presenciando un cambio paralelo en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado", concluyó la Dra. Ana Oaknin, del Vall d'Hebrón Institut d’Oncologia, en Barcelona, España, después de analizar los nuevos datos durante un simposio presidencial.

"Hay una reducción robusta del riesgo de progresión que justifica fuertemente desplazar iPARP a tratamiento de primera línea", añadió.

"La única oportunidad para 'curar' a nuestras pacientes con cáncer de ovario avanzado es con el tratamiento de primera línea. El principal objetivo en el cáncer de ovario es evitar las recaídas después del tratamiento de primera línea, pues de lo contrario la probabilidad de curación es muy baja", explicó.

"Efectivamente, ha llegado el momento de ofrecer a todas las pacientes un iPARP", concluyó otro expositor, el Dr. Mansoor Raza Mirza, jefe de oncología del Rigshospitalet, en el Copenhagen University Hospital, en Copenhague, Dinamarca.

Cambios en el panorama terapéutico

El Dr. Mirza preparó el escenario resumiendo cómo el panorama terapéutico se ha modificado en años recientes.

Pacientes con cáncer de ovario recién diagnosticado se tratan mediante resección quirúrgica y 6 - 8 semanas de quimioterapia, pero aunque la mayoría de las pacientes responde a quimioterapia, tarde o temprano se vuelven resistentes, y la enfermedad se caracteriza por múltiples recaídas, explicó.

En 2011, añadir el agente antiangiogénico bevacizumab a quimioterapia modificó el panorama, señaló el Dr. Mirza, y los iPARP aparecieron en escena, mostrando beneficio en pacientes con cáncer de ovario recurrente. Ahora, tres iPARP están aprobados para uso en cáncer de ovario recurrente.

El año pasado, estos fármacos comenzaron a desplazarse a tratamiento de primera línea para cáncer de ovario, cuando un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa acaparó toda la atención en European Society of Medical Oncology 2018, al demostrar sobrevida libre de progresión "excepcional" con olaparib como tratamiento de mantenimiento después de quimioterapia en el estudio SOLO-1.

Sin embargo, el estudio SOLO-1 se llevó a cabo en un grupo selecto de pacientes que tenían cáncer de ovario avanzado y mutación en BRCA, puntualizó.

Estos nuevos estudios se realizaron en todo tipo de pacientes, resaltó el Dr. Mirza, y demuestran que quienes no tienen mutación en BRCA también se benefician de un iPARP.

En cada uno de los tres estudios se evaluaron un fármaco diferente y una manera distinta de incorporar el fármaco en el tratamiento actual. En un estudio se utilizó el iPARP solo, en otro se añadió a bevacizumab, y en el tercero se añadió a quimioterapia.

iPARP utilizado solo: estudio PRIMA de niraparib

PRIMA es el primer estudio de un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa utilizado en pacientes con cáncer de ovario recién diagnosticado independientemente de si tenían o no una mutación en BRCA, agregó el investigador principal, Dr. Antonio González Martín, jefe de oncología médica en la Clínica Universidad de Navarra en Madrid, España. Presentó los resultados durante el simposio presidencial y fueron publicados simultáneamente en la versión digital de New England Journal of Medicine.[1,2]

En el estudio se reclutó a 733 pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado que tuvieron una respuesta a la quimioterapia a base de platino y que luego se aleatorizaron para recibir niraparib una vez al día o placebo por 36 meses.

Niraparib mejoró de manera estadísticamente significativa la sobrevida libre de progresión, en comparación con placebo.

En la población global, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 13,8 y 8,2 meses (hazard ratio [HR] para progresión de la enfermedad o muerte: 0,62; IC 95%: 0,50 - 0,76; p < 0,001).

En el análisis provisional a 24 meses, la tasa de sobrevida global fue de 84% en el grupo con niraparib, y de 77% en el grupo con placebo (HR: 0,70; IC 95%: 0,44 - 1,11).

El beneficio de niraparib fue incluso mayor en un subgrupo de pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga. En todas las pacientes de este estudio se evaluaron los tumores con la prueba Myriad myChoice, y en la mitad (50,9%) se identificó recombinación homóloga.

En el subgrupo con recombinación homóloga, la mediana de sobrevida libre de progresión fue el doble de la observada con placebo: 21,9 frente a 10,4 meses (HR para progresión de la enfermedad o muerte: 0,43; IC 95%: 0,31 - 0,59; p < 0,001).

Los efectos adversos en el estudio fueron similares a lo que se ha comunicado para niraparib, comentó el Dr. González. El tratamiento se suspendió a causa de efectos adversos en 12% de las pacientes con niraparib (de las cuales 4,3% lo suspendió por trombocitopenia), en comparación con 2,5% de quienes recibieron placebo, informó.

"La monoterapia con niraparib después de quimioterapia con platino como primera línea se ha de considerar como un nuevo tratamiento estándar", concluyó el Dr. González.

iPARP con bevacizumab: estudio PAOLA con olaparib

Una estrategia diferente fue presentada por la Dra. Isabelle L. Ray-Coquard, Ph. D., del Centre Leon Bérard, en la Université Claude Bernard, en Lyon, Francia, quien comunicó los resultados del estudio PAOLA con patrocinio académico.[3] En este, mujeres con cáncer de ovario recién diagnosticado tratadas con quimioterapia a base de platino y bevacizumab continuaron luego con bevacizumab (que es el tratamiento estándar) con o sin adición de olaparib.

Añadir olaparib se acompañó de un beneficio importante. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 22,1 meses en el grupo con olaparib y de 16,6 meses en el grupo con placebo (HR: 0,59; IC 95%: 0,49 - 0,72; p < 0,0001).

"En este estudio se reporta el hazard ratio más alto (0,59) y la sobrevida libre de progresión más prolongada que hayamos visto", señaló la Dra. Ray-Coquard en una conferencia de prensa de la European Society of Medical Oncology.

"La selección de pacientes no se vio restringida por el resultado de la cirugía o la expresión de mutación en BRCA, de manera que las participantes representan la población general de mujeres con cáncer de ovario avanzado", continuó.

Se observó un beneficio aún mayor en determinados subgrupos, en particular en pacientes con mutaciones en BRCA y en pacientes con recombinación homóloga; en los dos subgrupos, la mediana de sobrevida libre de progresión llegó a 37,2 meses.

La Dra. Ray-Coquard comentó que añadir olaparib no repercutió en la tolerabilidad de bevacizumab y la calidad de vida, pero la Dra. Oaknin señaló que 20% de las pacientes en el grupo con olaparib y bevacizumab suspendió el tratamiento a causa de efectos adversos, la tasa más alta de suspensión que se ha visto en tales estudios.

En su comentario para European Society of Medical Oncology, la Dra. Oaknin indicó que este estudio es "un avance significativo" y señaló que "la combinación de bevacizumab y olaparib como tratamiento de mantenimiento se debería convertir en un nuevo tratamiento estándar para pacientes con cáncer de ovario avanzado".

iPARP añadidos a quimioterapia: estudio VELIA con veliparib

Una estrategia más fue comunicada por el Dr. Robert L. Coleman, del MD Anderson Cancer Institute, en Texas, Estados Unidos, quien presentó los resultados del estudio VELIA con veliparib añadido a quimioterapia, que fue publicado simultáneamente en la versión digital de New England Journal of Medicine.[4,5]

Este estudio fue realizado en 1.100 pacientes previamente no tratadas con cáncer de ovario avanzado, todas las cuales recibieron quimioterapia de inducción como primera línea con carboplatino y paclitaxel.

Las pacientes fueron aleatorizadas a uno de tres grupos: veliparib además de quimioterapia seguida de tratamiento de mantenimiento con veliparib (veliparib desde el principio hasta el fin) o veliparib con quimioterapia seguida de placebo para mantenimiento (solo combinación de veliparib) o el grupo de control, que recibió solo quimioterapia.

Hubo un beneficio significativo al añadir veliparib a quimioterapia y mantenimiento; sin embargo, el beneficio de añadir veliparib a quimioterapia, pero no utilizarlo como mantenimiento, también fue menos claro, informó el Dr. Coleman.

También destacó que añadir veliparib a quimioterapia dio lugar a una frecuencia más alta de anemia y trombocitopenia, así como náusea y fatiga en general.

En la población analizada por intención de tratar, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 23,5 meses con veliparib de principio a fin frente a 17,3 meses para solo quimioterapia (HR: 0,68; IC 95%: 0,56 - 0,83; p < 0,001).

De nuevo, determinados subgrupos de pacientes mostraron incluso más beneficio.

En pacientes con mutaciones en BRCA, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 34,7 meses en el grupo con veliparib del principio al final, y 22,0 meses en el grupo de control (HR para progresión o muerte: 0,44; IC 95%, 0,28 - 0,68; p < 0,001). En pacientes con recombinación homóloga, la sobrevida libre de progresión fue de 31,9 y 20,5 meses, respectivamente (HR: 0,57; IC 95%: 0,43 - 0,76; p < 0,001).

"Veliparib en combinación con quimioterapia se ha de considerar como una nueva opción de tratamiento para mujeres con cáncer de ovario seroso en etapa avanzada recién diagnosticado", concluyó el Dr. Coleman.

Los tres estudios son "hitos"

En su comentario para la European Society of Medical Oncology, la Dra. Oaknin dijo que los tres estudios actuales y el estudio SOLO-1 del año pasado, están integrando los iPARP en el tratamiento de primera línea de cáncer de ovario y representan "un hito para las pacientes".

"Después de décadas de estudiar diferentes estrategias de quimioterapia, es la primera vez que tenemos sobrevida libre de progresión significativamente prolongada y cabe esperar que mejoremos el pronóstico a largo plazo", informó.

La Dra. Oaknin también señaló que había diferencias importantes entre los estudios, no solo en la forma en que se añadió iPARP al tratamiento. "Por consiguiente, comparaciones entre estudios clínicos deben hacerse con cautela dadas sus diferencias intrínsecas".

De cara al futuro y lo que sigue en este campo, "la sobrevida global a 5 años para pacientes con cáncer de ovario es de aproximadamente 45% y necesitamos estrategias para mejorar esta cifra. Creo que la próxima estrategia es incorporar inmunoterapia como parte del tratamiento de primera línea. Se espera que estudios actuales informen sus resultados en 2 a 3 años", finalizó la Dra. Oaknin.

PRIMA fue financiado por GlaxoSmithKline, productor de niraparib; VELIA fue financiado por AbbVie, productor de veliparib; PAOLA fue un estudio con patrocinio académico. Muchos de los autores declararon múltiples conflictos de interés, según se enumera en los resúmenes y artículos.

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