ORION-11: reducción de 50% en colesterol de lipoproteínas de baja densidad con inyección bianual

Conflictos de interés

23 de septiembre de 2019

PARIS, FRA. Resultados de estudio de fase 3 muestran una reducción de 50% en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad con una inyección subcutánea bianual del nuevo agente de ARN inclisirán (The Medicines Company).

Los resultados del primero de tres estudios de fase 3, ORION-11, que fueron presentados en el reciente Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) Congress 2019, World Congress of Cardiology, muestran una reducción de 54% de las lipoproteínas de baja densidad frente a placebo durante un periodo de tratamiento de 18 meses, sin signos evidentes de toxicidad.[1]

Los resultados principales de ORION-11 fueron dados a conocer días antes del congreso. The Medicines Company informó que se habían cumplido los criterios principales y secundarios de valoración, con una eficacia congruente con los hallazgos de estudios de fases 1 y 2.

Dos estudios adicionales de fase 3 se darán a conocer pronto, y una solicitud de aprobación por la Food and Drug Administration de Estados Unidos de una indicación para reducción de lipoproteínas de baja densidad está planeada para el final del año. Las solicitudes de aprobación en el resto del mundo se harán a principios del próximo año. Actualmente se lleva a cabo un estudio de desenlaces cardiovasculares.

Inclisirán es el primero de una nueva clase de agentes hipocolesterolemiantes conocidos como ARN de interferencia pequeño. Es una molécula de ARN bicatenaria que aprovecha un proceso natural llamado interferencia de ARN, que tiene la capacidad de inactivar genes específicos, en este caso, el gen para proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9.

"La modificación química ha permitido que inclisirán sea captado en forma selectiva por el hígado e inhiba específicamente la síntesis de la proteína proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9, que interfiere en el aclaramiento de las lipoproteínas de baja densidad", declaró el investigador principal de ORION, Dr. Kausik Ray, de Imperial College London, en Reino Unido, sobre los resultados del estudio ORION-11.

"Así que inclisirán tiene el mismo objetivo que los anticuerpos monoclonales de proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 ya disponibles, pero representa una estrategia diferente para su inhibición y tiene la ventaja de una duración de acción muy prolongada, lo que da lugar a que se requiera la administración solo dos veces al año", comentó.

El estudio ORION-11 reclutó 1.617 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica cuyos niveles de lipoproteínas de baja densidad eran mayores de 70 mg/dl (90%) o que tenían alto riesgo de enfermedad cardiovascular con niveles de lipoproteínas de baja densidad superiores a 100 mg/dl (10%). Los pacientes ya estaban tomando estatinas en dosis máximas toleradas; 95% de los pacientes estaba tomando estatinas en dosis altas, y 7% ezetimiba (múltiples marcas).

El nivel de lipoproteínas de baja densidad inicial fue de 107 mg/dl en pacientes que estaban recibiendo inclisirán, y 104 mg/dl en el grupo con placebo.

El criterio principal de valoración fue una reducción media de lipoproteínas de baja densidad en el día 510 (18 meses). Resultados demostraron que los niveles medios de lipoproteínas de baja densidad habían aumentado 4% en el grupo con placebo, pero habían descendido 49% en el grupo con inclisirán, una diferencia intergrupal de -54%.

"Dado que el fármaco tiene acción prolongada con un esquema de dosificación infrecuente, probablemente es más importante analizar la reducción promedio de lipoproteínas de baja densidad durante todo el periodo de tratamiento", agregó el Dr. Ray. El nivel promedio de lipoproteínas de baja densidad durante el periodo comprendido entre los días 90 y 540 se redujo 50% en el grupo con inclisirán frente al grupo con placebo.

"Hemos demostrado efectos perdurables, potentes y constantes durante 18 meses de tratamiento", señaló.

Tolerabilidad promisoria hasta ahora

Los resultados en la tolerabilidad también se ven favorables hasta ahora, indicó. "Hasta el presente, los resultados en tolerabilidad son prácticamente indistinguibles en los grupos con tratamiento y placebo", indicó el Dr. Ray.

Hubo un incremento de las reacciones en el sitio de inyección (4,69% con inclisirán frente a 0,5% con placebo). Treinta y ocho pacientes presentaron reacciones en el sitio de inyección mientras tomaban inclisirán; se clasificaron como leves en dos pacientes, y como moderadas en 15. Todas las reacciones fueron transitorias.

Pruebas de laboratorio no han demostrado datos de toxicidad hepática, renal, muscular o plaquetaria. Resultados de pruebas de función hepática, pruebas funcionales renales, mediciones de creatina cinasa y recuentos de plaquetas "prácticamente fueron indistinguibles" entre los grupos de tratamiento y placebo.

Las tasas de efectos adversos graves, incluso muerte por todas las causas y cáncer nuevo y agravado fueron casi idénticas en los dos grupos; en todo caso, fueron numéricamente más bajas en el grupo que recibió tratamiento, informó el Dr. Ray.

El criterio de valoración cardiovascular exploratorio especificado de antemano (frecuencia de muerte por causas cardiacas/paro cardiaco/infarto de miocardio/accidente cerebrovascular) fue numéricamente más bajo en el grupo que recibió inclisirán (7,8% frente a 10,3%).

Los criterios de valoración consistentes en tasas de infarto de miocardio mortal o no mortal (1,2% frente a 2,7%) y accidente cerebrovascular mortal y no mortal (0,2% frente a 1,0%) también fueron más bajos en el grupo con inclisirán.

"Estos resultados en los criterios de valoración cardiovascular son un buen punto de partida; los eventos cardiovasculares van en la dirección correcta, pero desde luego necesitamos mayores números de pacientes para estar seguros, y vamos a llevar a cabo un estudio de desenlaces cardiovasculares para analizar esto más a fondo", señaló el Dr. Ray.

"En resumen, ORION-11 cumplió todos los criterios principales y secundarios de valoración, con una reducción potente y sostenida de las lipoproteínas de baja densidad. Los datos de tolerabilidad son muy similares a placebo, con un pequeño exceso de reacciones en el sitio de inyección, ninguna de las cuales fue persistente", concluyó.

"Este fármaco realmente abre el campo de manera muy considerable", comentó el Dr. Ray. "La posibilidad de dos inyecciones al año con un excelente perfil de tolerabilidad en una población con enfermedad cardiovascular con alto riesgo proporciona la reducción adicional en lipoproteínas de baja densidad que tantos pacientes necesitan, pero también supera el problema del cumplimiento y el problema de que los pacientes se olviden de tomar sus pastillas de estatina todos los días, o de que necesiten una inyección cada dos semanas, como es el caso de los anticuerpos inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9. Esto les dará opciones a los pacientes".

El Dr. Ray puntualizó que la reducción de lipoproteínas de baja densidad con inclisirán es similar a la lograda con estatinas en dosis altas o los anticuerpos monoclonales de inhibidor de proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9.

"No importa qué tanto se reduzcan las lipoproteínas de baja densidad", añadió, "sea con una estatina de alta intensidad tomada diariamente o una inyección de anticuerpo monoclonal de proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 cada dos semanas, y ahora esta molécula de ARN. Todas producen una reducción de 50% en las lipoproteínas de baja densidad. Pero la responsabilidad de tomar la medicación con regularidad para el control de la enfermedad crónica durante el curso de la vida es difícil, así que la reducción promedio en las lipoproteínas de baja densidad no será tanta como se piensa a medida que disminuye el cumplimiento, y en un horizonte de tiempo de 50 años, esto hará una enorme diferencia".

Se necesitan más datos de tolerabilidad

En su comentario sobre los resultados para la prensa, el Dr. Francois Schiele, del University Hospital, en Besancon, Francia, quien no intervino en ninguno de los estudios de inclisirán, destacó que los resultados eran impresionantes hasta ahora, pero que se necesitaban más datos de seguridad.

"Tenemos que analizar con detalle la toxicidad, ya que este es un agente de acción a largo plazo", destacó el Dr. Schiele. "Si se presenta un problema, entonces no podremos suspender la actividad del fármaco por varios meses, de manera que debemos estar extraseguros sobre los efectos adversos. Dieciocho meses no es suficiente".

Pero estuvo de acuerdo en que hay una necesidad de tratar de manera más congruente y agresiva con tratamiento reductor de lipoproteínas de baja densidad, sobre todo en vista del hecho de que las nuevas guías recomiendan objetivos de lipoproteínas de baja densidad incluso más bajos. "Estas nuevas cifras elegidas como objetivo serán muy difíciles de alcanzar", añadió.

El Dr. Schiele señaló que una inyección bianual sería muy atractiva para algunos grupos de pacientes, como pacientes jóvenes con hipercolesterolemia familiar. "Puede ser difícil convencerlos de que tienen que tomar estatinas todos los días e inyecciones dos veces al mes por siempre. Pero una inyección única dos veces al año sería mucho más fácil", destacó.

El Dr. Ray informó que ORION-11 es uno de los tres estudios de fase 3 que se comunicarán este año, con un total de 3.600 pacientes.

"También contamos con datos a tres años de extensión abierta de estudios previos, y estos datos de efectos adversos se ven absolutamente idénticos a lo que estamos viendo en ORION-11. El efecto del tratamiento sobre las lipoproteínas de baja densidad se mantiene y al parecer es seguro. El perfil de tolerabilidad hasta ahora se ve excelente", indicó el Dr. Ray.

Pacientes de los estudios de fase 3 van a ser objeto de seguimiento en extensiones abiertas, añadió.

El reclutamiento ha comenzado para los desenlaces cardiovasculares ORION-4, que incluirá 15.000 pacientes en Norteamérica y Reino Unido. Los resultados se esperan para 2024.

El Dr. Ray espera llevar a cabo un estudio de prevención primaria sobre inclisirán administrado en una dosis anual. "En pacientes con menos riesgo tal vez no necesitemos una reducción tan considerable en las lipoproteínas de baja densidad, así que estamos pensando en cambiar a un esquema de dosis de un año, pero apegarnos a la dosis de 300 mg", añadió.

¿Qué hay del costo?

Al cuestionarlo sobre el costo del fármaco, el director general de The Medicines Company, Mark Timney, comentó que inclisirán puede tener un costo más bajo que los inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9.

"No hemos dicho nada sobre el precio todavía, y no lo haremos hasta poco antes del lanzamiento, pero nos vamos a centrar en la asequibilidad por parte del paciente", afirmó. "Estamos trabajando con pagadores para identificar la población inicialmente adecuada para este fármaco, que serán los pacientes con alto riesgo, y luego regresaremos a calcular un costo y descifrar cómo podemos lograr que los pacientes lo puedan pagar. Desde mi punto de vista, no tiene caso lograr tal innovación si los pacientes no pueden obtener acceso a la misma".

"A más largo plazo, existen posibilidades de pensar en el uso de este tipo de fármaco en un marco de salud poblacional, y luego habría poblaciones más amplias que pudieran tener acceso a este producto, pero tendría que ser asequible", concluyó Timney.

El estudio ORION-11 fue financiado por The Medicines Company. El Dr. Ray ha recibido honorarios por consultoría y regalías y tiene acciones en varias compañías, incluida The Medicines Company.

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