Sobrevida sin precedente en cáncer de pulmón con inmunoterapia

Pam Harrison

Conflictos de interés

20 de septiembre de 2019

BARCELONA, ESP. La inmunoterapia mediante inhibidores de proteína programada 1 y ligando 1 de muerte celular programada está transformando rápidamente el panorama en cáncer de pulmón de células no pequeñas, prolongando la sobrevida libre de progresión, e incluso la sobrevida global en algunos pacientes a periodos sin precedente, sin alterar significativamente la calidad de vida, señalan expertos.

"Históricamente, la sobrevida global en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado ha sido inferior a 5% a 5 años", manifestó el Dr. Federico Cappuzzo, Ph. D., director de oncología médica en AUSL della Romagna, en Ravena, Italia, en el IASLC World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2019.

"En la actualidad tenemos una proporción creciente de pacientes (entre 15% y 20%) que están vivos después de 5 años, y este es un mensaje importante para nuestros pacientes: que la posibilidad de prolongar la vida está aumentando con inmunoterapia", señaló.

Primer informe de sobrevida a 5 años en cáncer de pulmón

El primer informe de cualquier estudio aleatorizado en documentar tasas de sobrevida global a 5 años en cáncer de pulmón de células no pequeñas, presentado por el Dr. Scott Gettinger, de Yale School of Medicine, en Connecticut, Estados Unidos, demostró que 13,4% de los pacientes tratados con el agente individual nivolumab continuaba con vida a los 5 años, en comparación con solo 2,6% de los tratados con docetaxel.

"Esto realmente no tiene precedente; nunca habíamos esperado que un paciente viviera más de 5 años en este escenario, y esto ocurrió en cáncer de pulmón de células epidermoides y no epidermoides", añadió el Dr. Gettinger.

El hallazgo está basado en resultados combinados de los estudios CheckMate 017 y CheckMate057, señaló.[1]

Además, la sobrevida libre de progresión de nuevo a 5 años, fue de 8% en el grupo con nivolumab frente a 0% en el grupo con docetaxel.

"Es más frecuente que no veamos pacientes sin progresión a los 5 años, y eso es exactamente lo que vimos en el grupo con docetaxel", confirmó el Dr. Gettinger.

La duración media de la respuesta fue de 19,9 meses para pacientes que recibieron nivolumab frente a 5,6 meses para sus contrapartes con docetaxel. A los 5 años, casi un tercio de los pacientes que respondieron al inhibidor del punto de control inmunitario todavía estaba sin progresión de la enfermedad.

De hecho, "observamos que 60% de los pacientes en estos dos estudios que no tenían progresión de la enfermedad a los 2 años todavía no presentaba progresión a los 5 años, y 82% de ellos estaba con vida a los 5 años", puntualizó el Dr. Gettinger.

Asimismo, si los pacientes sobrevivían más de 3 años sin progresión de la enfermedad, 78% estaba sin progresión a los 5 años y 93% de ellos todavía estaba con vida en el mismo plazo de seguimiento.

De los pacientes que sobrevivieron más de 4 años sin progresión de la enfermedad, 88% no tenía progresión a los 5 años, y de ellos todos estaban vivos a los 5 años, añadió.

Lo que es importante, "no vimos nuevas señales de toxicidad con nivolumab a largo plazo", observó el Dr. Gettinger, "y no había indicios de efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 de inicio tardío".

De hecho, a los 5 años 10% de los sobrevivientes con nivolumab ya no había recibido el fármaco del estudio durante periodos variables y aún no tenía progresión de la enfermedad, ni había recibido ningún tratamiento subsiguiente.

"Así que claramente vimos beneficios para los pacientes mucho tiempo después de que recibieron un ciclo de inmunoterapia", y también observamos beneficio en pacientes "que habían suspendido el tratamiento por algún motivo", resaltó el Dr. Gettinger.

"Esto representa el seguimiento de sobrevida más prolongado en estudios aleatorizados de fase 3 con un inhibidor de punto de control inmunitario en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado", concluyó.

Los dos estudios CheckMate tuvieron un total combinado de 854 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de etapas III a IV que habían progresado durante o después de quimioterapia de primera línea a base de platino. Recibieron nivolumab, 3 mg/kg cada 2 semanas, o docetaxel, 75 mg/kg2 cada 3 semanas, hasta progresión o aparición de toxicidad inaceptable.

Después de que los investigadores habían concluido su análisis primario, los pacientes del grupo con docetaxel podían cruzarse para recibir nivolumab, lo cual ocurrió en casi dos tercios de los pacientes.

Más datos de sobrevida a largo plazo

Resultados actualizados del estudio KEYNOTE-024 en cáncer de pulmón de células no pequeñas confirman que siguen mejorando las probabilidades de sobrevida con más de 3 años de seguimiento claramente a favor del inhibidor de proteína programada 1 pembrolizumab.[2]

La mediana de sobrevida global fue de 26,3 meses en pacientes tratados con pembrolizumab como agente individual, en comparación con 14,2 meses de quimioterapia mediante un esquema doble a base de platino.

A los 3 años, 43,7% de los pacientes del grupo con inhibidor de punto de control inmunitario todavía continuaba con vida, en comparación con 24,9% del grupo con quimioterapia, señaló el Dr. Martin Reck, Ph. D., jefe del Department of Thoracic Oncology at the Lung Clinic Grosshansdorf, en Alemania.

En este estudio fueron aleatorizados 305 pacientes para recibir pembrolizumab en dosis de 200 mg cada 3 semanas durante 2 años o un esquema doble a base de platino de 4 a 6 ciclos; en la cohorte de KEYNOTE con cáncer de pulmón de células no pequeñas no epidermoide; esto se podía seguir con tratamiento de mantenimiento opcional.

El Dr. Reck destacó que 38 pacientes en este estudio KEYNOTE específico recibieron dos años de pembrolizumab (esto consistió en hasta 34 ciclos de tratamiento).

Aunque la duración del tratamiento fue más prolongada en pacientes que recibieron pembrolizumab, "la tolerabilidad fue a favor del esquema de monoterapia, con una frecuencia más baja de efectos adversos relacionados con el tratamiento", señaló el Dr. Reck, "y esto fue muy relevante para los efectos adversos de grado 3 a 5 relacionados con el tratamiento".

"La duración de la respuesta fue muy prolongada, por cuanto 81% de los pacientes que recibieron tratamiento con pembrolizumab durante 2 años tuvo una respuesta que duró un mínimo de dos años; y en la fecha límite para la recopilación de datos, 71% de estos pacientes todavía tenía estabilidad de la enfermedad sin necesidad de ningún tratamiento adicional", destacó.

Después de dos años de tratamiento con el agente antiproteína programada 1, un grupo de pacientes también había recibido un segundo ciclo de pembrolizumab durante la progresión de la enfermedad.

Aunque este grupo es muy pequeño (solo cerca de 10 pacientes) "vemos actividad clínica incluso después de haberse recibido una vez más pembrolizumab, de manera que vemos estabilización de la enfermedad con la reexposición", señaló el Dr. Reck.

"Y continuamos demostrando beneficio en la sobrevida global pese al hecho de que 65% de los pacientes con quimioterapia se cruzaron para recibir pembrolizumab", añadió el especialista.

El Dr. Reck manifestó a Medscape Noticias Médicas que la inmunoterapia básicamente fuerza al sistema inmunitario a controlar el tumor al "frenar" la proliferación celular, aunque el tratamiento no necesariamente erradica el tumor, por lo menos no en todas las etapas de la enfermedad.

"Sin embargo, en algunos pacientes podemos lograr el control de la enfermedad, y así ha ocurrido en este estudio en el que pudimos demostrar control de la enfermedad en un grupo sustancial de pacientes", puntualizó.

Aunque los investigadores no pudieron identificar alguna característica que pudiera predecir cuáles pacientes responderán al tratamiento antiproteína programada 1, "el estudio ya se realizó en un grupo selecto de pacientes porque solo reclutamos a participantes con alta expresión de proteína programada 1 en células tumorales, de manera que esto fue ya un criterio de selección para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas", explicó el Dr. Reck.

Inmunoterapia más quimioterapia

En otro estudio clínico destacado se había investigado añadir inmunoterapia, esta vez con el inhibidor de ligando 1 de muerte celular programada atezolizumab, a la quimioterapia.

Este fue el estudio IMpower131, llevado a cabo en 1.021 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de células epidermoides en etapa IV que fueron aleatorizados a uno de tres grupos: atezolizumab más carboplatino y paclitaxel; atezolizumab y carboplatino con nab-paclitaxel, y carboplatino más nab-paclitaxel.[3]

En este congreso, los resultados finales en la sobrevida global para los últimos dos grupos fueron presentados por el Dr. Cappuzzo.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida global entre pacientes tratados con la combinación carboplatino y nab-paclitaxel, o la misma quimioterapia administrada junto con atezolizumab, seguida de atezolizumab de mantenimiento.

Sin embargo, como resaltó el Dr. Cappuzzo, hubo una prolongación significativa de 25% de la sobrevida libre de progresión en el grupo con atezolizumab más quimioterapia a los 6,5 meses, en comparación con 5,6 meses en el grupo con carboplatino más nab-paclitaxel (hazard ratio [HR]: 0,75).

Lo que es más importante, en el subgrupo de pacientes cuyos tumores tuvieron una expresión intensa de proteína programada 1 "hubo una mejora clínicamente significativa en la sobrevida global", informó el Dr. Cappuzzo, para una sobrevida global mediana de 23 meses en los pacientes que recibieron atezolizumab más quimioterapia, en comparación con 10 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (HR: 0,48).

Observó que "en este subgrupo específico de pacientes tuvimos una reducción en el riesgo de muerte que fue superior a 50% con atezolizumab adicional".

"Estos datos claramente indican que en estos pacientes en particular puede ser útil la combinación de atezolizumab más quimioterapia", concluyó el Dr. Cappuzzo.

En respuesta a preguntas de periodistas, surgió un consenso de los conferencistas: al parecer no existen diferencias en actividad clínica o efectos secundarios entre los inhibidores de proteína programada 1 (como nivolumab y pembrolizumab) y los agentes inhibidores de ligando 1 de muerte celular programada (como atezolizumab).

Los tres estudios clínicos fueron patrocinados por los laboratorios productores de los fármacos de inmunoterapia que estaban investigando: CheckMate fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb, KEYNOTE fue patrocinado por Merck & Co., e IMpower fue patrocinado por Genentech.

El Dr. Cappuzzo ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Gettinger informa prestar sus servicios como consultor a Bristol-Myers Squibb y Nektar. El Dr. Reck refiere prestar sus servicios en la junta de asesoría y ha recibido remuneraciones de la oficina de conferencistas de Roche, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, MSD, Merck, Boehringer Ingelheim, Celgene, Lilly, Novartis, AbbVie y Pfizer.

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