El video fue grabado durante el congreso en París. El texto ha sido modificado para su mejor comprensión.
Dra. Cecilia Bahit: Estamos en París en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) 2019, transmitiendo para Medscape en Español.
Tengo el gusto de contar con el Dr. Jorge Thierer, director de la Alianza editorial de la Sociedad Argentina de Cardiología y Medscape en Español, y jefe de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca del Hospital CEMIC de Buenos Aires. Buen día.
Dr. Jorge Thierer: Un gusto estar aquí.
Dra. Cecilia Bahit: La idea es que conversemos con un experto en el tema de los estudios de insuficiencia cardiaca presentados en el congreso: DAPA-HF y PARAGON HF.[1,2] Díganos cuál es el mensaje.
Cómo podríamos trasmitir a la gente los resultados de estos estudios.
Dr. Jorge Thierer: Bueno, PARAGON-HF es un estudio que se inscribe en la línea del estudio PARADIGM-HF.
Hace cinco años PARADIGM-HF demostró que sacubitril-valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida mejora sensiblemente el pronóstico, comparado con enalapril. Era una continuación lógica de esta línea investigar si pasaba lo mismo en los pacientes con fracción de eyección preservada.
Por tanto, el estudio PARAGON-HF se centró en pacientes con insuficiencia cardiaca, mayores de 50 años y con fracción de eyección igual o mayor a 45%. Y en ese grupo de pacientes, comparado con valsartán, demostrar que era capaz de reducir significativamente —reducción de 19%— un criterio de valoración final combinado de muerte cardiovascular más hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca; hago hincapié en hospitalizaciones, porque no es como otras veces, donde el criterio de valoración final es la primera hospitalización, sino que aquí se apuntaba a reducir el número total de hospitalizaciones que puede tener un paciente.
Se incluyó una población con una mediana de fracción de eyección de 57% y edad promedio de 73 años, donde 51% de los pacientes fueron mujeres; una población muy bien tratada en cuanto al uso de diuréticos en el orden de 95%, 79% de beta-bloqueantes; 24% a 27% de antialdosterónicos. Sin embargo, en esta población no se pudo demostrar que significativamente hubiera la reducción buscada.
De hecho, hubo una reducción que fue del orden de 13%, con un intervalo de confianza que va desde una reducción de 25% hasta un aumento de 1%. Por eso, el valor de p es de 0,059 (0,06), o sea, en el límite, trasladándola a la significación estadística. Si nos atenemos a las reglas comunes de interpretación de los resultados de los estudios, deberíamos decir que es un estudio negativo que no pudo demostrar lo que se había planteado.
Hubo una reducción de 15% en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca que por sí sola tampoco alcanzó a ser estadísticamente significativa, con un valor de p de 0,056 y una reducción absolutamente no significativa de la mortalidad de 8,9% a 8,5%.
Los autores del trabajo presentan un análisis de subgrupo preespecificado donde pareciera que el beneficio se demostró en las mujeres y no en los hombres, y eso es algo que por el momento no tiene una explicación clara; incluso los autores dudan sobre la validez de este hallazgo: si hay que darle validez o hay que avanzar en análisis que contribuyan a explicar por qué el efecto fue diferente en mujeres que en hombres.
De hecho, en las mujeres hubo una reducción de 27% del criterio de valoración final combinado, y por el contrario, en los hombres se dio un aumento de 3%, no significativo claramente.
Otro punto que me parece tiene plausibilidad biológica es que, considerando los pacientes de acuerdo con la mediana de fracción de eyección, que dijimos era de 57%, en aquellos que estaban por debajo, sí hubo una reducción significativa de este criterio de valoración final combinado —muerte más hospitalización—, y en cambio no se verificó ningún efecto en quienes tenían arriba de 57%.
Digo plausibilidad biológica porque finalmente me parece que este estudio se inscribe en la línea de todos los estudios que testean los antagonistas neurohormonales en el contexto de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, y donde en principio fracasaron, pero en la gran mayoría se pudo demostrar en análisis de subgrupos donde siempre la porción más baja de fracción de eyección —el rango más bajo de fracción de eyección dentro de lo que se entendía como preservada—, mostraba algún tipo de beneficio.
Para concluir con este estudio, se observa que es claro que los antagonistas hormonales bajan la mortalidad de los pacientes con fracción de eyección reducida. Parece existir cierta evidencia que surge justamente de la observación de los subgrupos de todos los estudios con fracción preservada, de que cuando la fracción de eyección está preservada pero cercana a lo que es una fracción de eyección reducida, puede haber beneficio en cuanto a hospitalización, siempre con el criterio de valoración final combinado muerte más hospitalización, a expensas de la hospitalización, y por el contrario, a medida que avanzamos en la escalera de la fracción de eyección, ya no se consigue ningún tipo de efecto.
Eso nos puede llevar a pensar si la activación neuronal es muy importante cuando la fracción de eyección está reducida, menos importante cuando está en lo que llamamos rango medio, y muy poco importante cuando nos encontramos en el extremo más alto de fracción de eyección; o será que los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección verdaderamente preservada, aquellos que tienen arriba de 55% o 60% de fracción de eyección son diferentes, y lo que está enferma es la periferia y la activación hormonal es poco importante, siendo más importantes el riñón, o la anemia.
Dra. Cecilia Bahit: Clarísimo lo que nos comenta; es un resumen fantástico de la presentación del trabajo, y esto nos lleva a hablar que de varias cosas. Primero, cuánto valor se le da a la fracción de eyección es el límite y la significación estadística, o si uno tiene que ser muy purista. Otro punto es saber si también hicieron un análisis de calidad de vida y síntomas de los pacientes, y si realmente había mejora de manera estadísticamente significativa, ¿cuánto valor le da a esto? Sobre todo, en estos pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada, en los que sabemos que hay poco tratamiento y en quienes se siguen investigando fármacos.
Dr. Jorge Thierer: Respecto del primer punto, es claro que plantear algo dicotómico, y decir menos de 0,05 sí, más de 0,05 no, realmente suena poco médico. Digamos que claramente no es lo mismo tener un valor de p de 0,22 que un valor de p de 0,06, y uno se plantea si con muy pocos eventos de diferencia o algunos pacientes más que hubieran sido incluidos podía haberse demostrado esto exactamente.
Por eso digo que quizás este es uno de los puntos que haya que valorar de la llamada medicina basada en la evidencia, y si tenemos que ser tan rígidos a la hora de considerar los resultados y decir por qué la p de 0,06 no dio el valor, y excluir totalmente la posibilidad.
Me parece que los beneficios de los antagonistas neurohormonales son muy claros cuando la fracción de eyección está reducida. Empiezan a discutirse a medida que la fracción de eyección aumenta, y eso sucede porque probablemente estamos frente a un cuadro muy heterogéneo donde seguramente los pacientes que tienen activación neurohormonal se benefician con los antagonistas neurohormonales, y en aquellos que con la misma fracción de eyección tienen insuficiencia cardiaca que no podemos atribuir tanto a la activación neurohormonal, no desempeñan un papel significativo; probablemente no se beneficien, y quizá el error sea pretender que un fármaco que tiene un mecanismo de acción muy específico actúe frente a un cuadro con una fisiopatología tan diversa.
Entonces, si lo planteamos así, nos vamos a encontrar con esto. Diría que el mensaje que me deja finalmente el estudio es que no me sentiría obligado a usar sacubitril-valsartán en pacientes con este tipo de características, pero lo consideraría como una opción más, sobre todo cuando el tratamiento convencional fracasa, cuando supongo que la activación hormonal tiene un papel más importante; por eso me parece que tampoco diría que no deben usarse de ninguna manera. Considero que nos abre los ojos acerca de la diversidad de pacientes a la que la estamos enfocando.
Dra. Cecilia Bahit: Ahora bien, yendo a insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, se presentó también el estudio con dapagliflozina, con resultados sumamente interesantes.
Dr. Jorge Thierer: Es un estudio verdaderamente revolucionario para todos los que estábamos en el auditorio. La idea era que estábamos frente a un hecho histórico, así como hace cinco años fue PARADIGM, y la demostración de que sacubitril-valsartán bajaba la mortalidad fue un progreso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca; lo que vimos realmente nos dejó una sensación similar que tendrá que ser corroborada en los estudios con gliflozina.
Básicamente el estudio DAPA-HF se centró en el otro extremo de pacientes, en aquellos con baja fracción de eyección incluyó pacientes con fracción de eyección menor de 40%, que tuvieran insuficiencia cardiaca sintomática, elevación de los valores de los péptidos natriuréticos, y digamos que nuevamente fue una población excelentemente tratada: 96% con diuréticos, 96% con beta-bloqueantes, 94% con antagonistas del sistema renina-angiotensina, incluyendo el interesante 11% de pacientes tratados con sacubitril-valsartán, y 71% de pacientes tratados con antialdosterónicos. O sea que en lo referente a estudios llevados a cabo en pacientes con insuficiencia cardiaca y baja fracción de eyección, probablemente sea la población mejor tratada. Y en ese grupo de pacientes se testea dapagliflozina, que es un inhibidor del cotransportador de sodio glucosa de tipo 2, respecto de placebo.
Simplemente para recordar los inhibidores de sodio glucosa de tipo 2, gliflozinas, han demostrado ya su efecto muy beneficioso en pacientes con diabetes, sobre todo cuando tienen enfermedad cardiovascular establecida, y en ese grupo de pacientes se ha demostrado reducción de puntos finales duros de muerte, accidente cerebrovascular, e infarto, criterio de valoración final combinado.
Fundamentalmente se ha demostrado en pacientes con más o menos enfermedad vascular establecida, reducción de la incidencia de insuficiencia cardiaca y de la incidencia de empeoramiento de la función renal.
Ante el hecho de que las gliflozinas mostraran sistemáticamente en los pacientes con diabetes esta reducción en la incidencia de insuficiencia cardiaca y que se postulen diferentes mecanismos de acción que no tienen mucho que ver con el efecto hipoglucemiante, sino que pasan también por un efecto hemodinámico, por un efecto natriurético, por un efecto de disminuir la presión arterial, por un efecto de hemoconcentración, al actuar en el intercambiador sodio hidrógeno, por protección de la función renal; siendo fármacos con tanto efecto que puede ser beneficioso en el contexto de la insuficiencia cardiaca, y siendo que el efecto hipoglucemiante no es finalmente tan marcado, surgió la duda: ¿servirán estos fármacos en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca? ¿Serán capaces de mejorar el pronóstico, sea en los pacientes con o sin diabetes? ¿Podemos usar un fármaco que ha sido considerado inicialmente un hipoglucemiante en pacientes sin diabetes? ¿Puede un fármaco semejante ser beneficioso en el contexto de la insuficiencia cardiaca en pacientes con baja fracción de eyección?
Los participantes del estudio DAPA-HF, con fracción de eyección promedio de 31%, 76% hombres —como corresponde a pacientes con baja fracción de eyección—, repito, muy bien tratados, con criterio de valoración final combinado de los tradicionales muerte más primera hospitalización con insuficiencia cardiaca o consulta a guardia por empeoramiento de insuficiencia cardiaca, nos encontramos con una reducción significativa del criterio de valoración final combinado muerte más hospitalización del orden de 26%. Pero encontramos también una reducción de manera estadísticamente significativa específicamente de las hospitalizaciones por un lado, y de la mortalidad cardiovascular por el otro.
Dra. Cecilia Bahit: Fantástico, es el resultado que todos quisiéramos tener en un estudio clínico.
Dr. Jorge Thierer: Efectivamente, una reducción muy significativa de ambos puntos finales, y más allá, una reducción de la mortalidad total como criterio de valoración final secundario, digamos que ya no es solo reducción de la mortalidad cardiovascular, sino también de la mortalidad total. Y si queremos dos análisis que vale la pena mencionar, uno que el efecto fue similar en pacientes con y sin diabetes.
Dra. Cecilia Bahit: Ese es un dato importante.
Dr. Jorge Thierer: Y el otro, que el efecto fue similar en pacientes con y sin inhibidor de angiotensina-inhibidor de neprilisina (ARNI).
Dra. Cecilia Bahit: Eso es fundamental.
Dr. Jorge Thierer: Sobre ello hizo hincapié el Dr. John McMurray en la presentación, porque estaba este tema de la discusión, si servirá si el paciente ya está tratado, ¿será posible? Y la verdad es que se consigue efecto en ambos grupos de pacientes.
Dra. Cecilia Bahit: Si bien tenía 11% de pacientes tratados con sacubitril-valsartán, la reducción era casi de 25%.
Dr. Jorge Thierer: La reducción es de casi 25% en los dos grupos, y entonces resulta que no hay fenómeno de interacción; la reducción es la misma, tengan o no los pacientes un inhibidor de angiotensina-inhibidor de neprilisina. De manera que nos encontramos por primera vez en muchísimos años con fármacos que disminuyen la mortalidad cardiovascular y la mortalidad total en pacientes con insuficiencia cardiaca de baja fracción de eyección por un mecanismo que no tiene que ver con el antagonismo neurohormonal, y eso es lo que nos sorprende, es lo que entusiasma, porque pensamos que hay otras maneras de encarar la reducción de la mortalidad en estos pacientes, y sumado a lo anterior, debemos estar satisfechos de que haya más de un fármaco que baja la mortalidad.
Soy enemigo de plantear el hecho de tener rivalidad por una u otra, es una rivalidad ficticia. Digamos que para mí no corresponden, porque finalmente contamos con un tratamiento exitoso que podemos abordar con diferentes fármacos y mejorar mucho la suerte de los pacientes. Por supuesto que el resultado del DAPA-HF con dapagliflozina tendrá que ser confirmado con empagliflozina.
Dra. Cecilia Bahit: Sí, de hecho hay un programa con empagliflozina en marcha, así que seguramente tendremos novedades pronto.
Dr. Jorge Thierer: Claro, ver que haya confirmación de este efecto; pero realmente todos los que vemos insuficiencia cardiaca estamos muy entusiasmados.
Dra. Cecilia Bhahit: Y quienes no, también.
Dra. Cecilia Bahit: Doctor, muchísimas gracias. Ha sido todo desde París en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2019, para Medscape en Español.
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Citar este artículo: Interpretación para la clínica de DAPA-HF y PARAGON HF en insuficiencia cardiaca desde el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2019 - Medscape - 9 de sep de 2019.
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