PARÍS, FRA. El fármaco para la diabetes dapagliflozina proporciona beneficios sustanciales entre los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, incluso en aquellos sin diabetes, según el ensayo DAPA HF.[1]
El inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa redujo el riesgo relativo para el resultado primario, un compuesto del tiempo hasta la primera muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardiaca o la visita urgente de insuficiencia cardiaca que requiere terapia intravenosa, en 26% cuando se agrega a la terapia estándar, en comparación con la atención estándar sola (hazard ratio [HR]: 0,74; IC 95%: 0,65 a 0,85; p = 0,00001). El número necesario para tratar fue 21.
El efecto del tratamiento fue consistente en los 14 subgrupos preespecificados, incluidos, lo más importante, pacientes con diabetes basal (HR: 0,75) y sin diabetes (HR: 0,73).
Además, dapagliflozina redujo el riesgo de muerte por todas las causas en 17% (HR: 0,83; IC 95%: 0,71 a 0,97), y los síntomas de insuficiencia cardiaca informados por el paciente, sin un aumento de los eventos adversos. "Creemos que estos resultados sugieren que dapagliflozina ofrece un nuevo enfoque para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida", señaló el investigador principal, Dr. John McMurray, de University of Glasgow, en Escocia, en una sesión directa en el Colegio Europeo de Congreso de Cardiología (ESC) 2019.
El comentarista invitado, Dr. Marco Metra, de University of Brescia, en Italia, dijo que DAPA HF es un "ensayo histórico" y que los hazard ratios para los criterios de valoración finales y secundarios son similares, si no mayores, a aquellos en ensayos recientes exitosos importantes, tales como como SHIFT, EMPHASIS-HF y PARADIGM-HF. Es importante destacar que la calidad de vida en DAPA HF también fue similar, si no es que mejor.
"Es una nueva era en el tratamiento médico y la medicina para la insuficiencia cardíaca también", concluyó el Dr. Metra.
Se sabe que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 previenen la insuficiencia cardiaca en pacientes con diabetes de tipo 2, pero este es el primer ensayo de resultados aleatorios que muestra que son valiosos en pacientes con con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida establecida con o sin diabetes de tipo 2. Los pacientes con diabetes de tipo 1 fueron excluidos.
"De manera inequívoca demuestra el papel de la clase de agentes inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 para controlar el riesgo en pacientes con insuficiencia cardiaca", comentó a Medscape Cardiología el Dr. James Januzzi, de Massachusetts General Hospital, en Boston, Estados Unidos. "Será fácil imaginar que este fármaco se agregará al arsenal de terapias estándar para la insuficiencia cardiaca".
Los resultados no son completamente inesperados, dada la fuerte señal de insuficiencia cardiaca con inhibidores de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en pacientes con diabetes en los resultados de EMPA-REG OUTCOME y CANVAS, dijo. Las guías del American College of Cardiology y el American Diabetes Association también dicen que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 deben considerarse, en general, en pacientes con diabetes y hemoglobina glucosilada más de 7%, independientemente de la presencia de insuficiencia cardiaca.
"Desde la perspectiva de lo que esto cambia, aleja la visión de la hemoglobina glucosilada y la amplía a pacientes que ya ni siquiera tienen el diagnóstico de diabetes", señaló el Dr. Januzzi. "¿Es hora de comenzar a prescribir un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 a pacientes con insuficiencia cardiaca? No. Necesitamos ver el informe publicado, necesitamos aprobación regulatoria, y preferiría verlo en las pautas de cómo debería encajar con otra terapia de insuficiencia cardiaca".
Los resultados refuerzan las pautas actuales, pero "en este momento no recomendaría absolutamente el uso de estos fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca que no tienen diabetes, porque en ese subconjunto de pacientes, ese hallazgo realmente nuevo en este ensayo debe ser revisado por los reguladores, y los escritores de las pautas deben mirarlo y ver cuál es la recomendación adecuada", indicó el Dr. McMurray a Medscape Cardiología.
Cuidado contemporáneo
DAPA HF reclutó a 4744 pacientes con fracción de eyección reducida (New York Heart Association clase II a IV), fracción de eyección ventricular izquierda de 40% o menos, y concentración moderadamente elevada de péptido natriurético pro-B de tipo N-terminal, y los asignó al azar a dapagliflozina diaria 10 mg o placebo. Los pacientes recibían una excelente terapia contemporánea, que incluía un inhibidor del sistema renina-angiotensina en 94%, un bloqueante β en 96%, un antagonista del receptor de mineralocorticoides en 71% y la adición más reciente, sacubitril/valsartán en 11%, señaló el Dr. McMurray.
Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados, con fracción de eyección ventricular izquierda media de 31%, enfermedad renal crónica en 41%, y diabetes en 45%.
Dapagliflozina redujo el riesgo de empeoramiento de los eventos de insuficiencia cardfiaca en 30% (10% frente a 13,7%; FC: 0,70; IC 95%: 0,59 - 0,83), hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en 30% (9,7% frente a 13,4%; HR: 0,70; IC 95%: 0,59 - 0,83), y muerte cardiovascular en 18% (9,6% frente a 11,5%; FC: 0,82; IC 95%: 0,69 - 0,98).
A los 8 meses hubo una mejora de 2,8 puntos en la puntuación total de síntomas en el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City a favor de dapagliflozina sobre placebo (6,1 frente a 3,3 puntos; p <,001).
Las tasas de eventos adversos fueron bajas y no difirieron entre dos grupos, incluida una tasa de eventos casi idéntica que condujo a la interrupción del tratamiento (4,7% frente a 4,9%), y menos eventos adversos graves con dapagliflozina (38% frente a 42%; p < 0,01 ).
Un análisis post hoc del criterio de valoración primario no mostró diferencias entre los 250 pacientes que también recibieron sacubitril/valsartán (HR: 0,75; IC 95%: 0,50 - 1,13), y aquellos que no tomaron el fármaco (HR: 0,74; IC 95%: 0,65 - 0,86), agregó el Dr. McMurray. Sin embargo, el análisis tuvo amplios intervalos de confianza, señaló el Dr. Januzzi, añadiendo que se necesita más información sobre el uso combinado de dapagliflozina y el uso cada vez mayor de sacubitril/valsartán.
"Cómo comienzan los médicos, valorar estos dos fármacos juntos es mucho más complicado que simplemente administrar un par de fármacos a un paciente", dijo. "Esto será un desafío. Sin embargo, imagino un mundo en que los pacientes tomarán sacubitril/valsartán, un bloqueante β a la dosis máxima, espironolactona o eplerenona y un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2".
"Curiosamente, los fármacos que creo perderán más en esta discusión son los diuréticos de asa", añadió el Dr. Januzzi. "Podremos eliminar los diuréticos mucho más fácilmente con esa combinación de agentes muy favorables, cada uno de los cuales tiene un beneficio de mortalidad".
¿Pero cómo trabajan?
"Quizá las preguntas más obvias que todos nos hacemos son: ¿cómo funcionan estos fármacos? ¿Cómo reducen el riesgo? No son simplemente un fármaco diurético", dijo el Dr. Januzzi.
Durante su discusión sobre los resultados, el Dr. Metra señaló algunos "aspectos peculiares" del ensayo, incluida una divergencia temprana de las curvas de Kaplan-Meier a 1 mes para el criterio de valoración final y el empeoramiento de los eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca.
"La aparición temprana de los efectos sobre las hospitalizaciones y los síntomas de insuficiencia cardiaca puede estar relacionada con los efectos diuréticos, y también sabemos que los efectos diuréticos de estos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 tienden a desaparecer a largo plazo", dijo. Pero la falta de interacción entre el tratamiento y la gravedad de la insuficiencia cardíaca en el análisis de subgrupos sugiere que "existen otros mecanismos de acción que pueden ser importantes".
Durante una conferencia de prensa, el Dr. McMurray dijo que los beneficios de dapagliflozina fueron consistentes, independientemente de los niveles de hemoglobulina glucosilada, pero señaló que se desconoce el mecanismo de acción. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 obviamente protegen los riñones, que desempeñan un papel crucial en la causa de la congestión y los síntomas de insuficiencia cardiaca, pero los fármacos también pueden alterar el metabolismo miocárdico para hacer que el corazón que falla sea más eficiente metabólicamente y, por tanto, se contraiga mejor. También puede haber otros mecanismos relevantes para la insuficiencia cardiaca, como el intercambiador de hidrógeno y sodio, que pueden ser relevantes para el riesgo de muerte súbita cardiaca, añadió.
"Al final del día, como la mayoría de los fármacos, por ejemplo, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides o los bloqueantes β, realmente no sabemos por qué hay un beneficio", dijo el Dr. McMurray.
En particular, hay casi 20 ensayos de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en curso que deberían arrojar luz sobre si los beneficios de dapagliflozina se traducirán en otros agentes o en diferentes fenotipos de insuficiencia cardiaca. Los tres hombres destacaron el próximo ensayo EMPEROR-Preserved de empagliflozina en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
Una curva de aprendizaje por delante
Muchos cardiólogos de insuficiencia cardiaca ya están usando inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, pero la comunidad de cardiología en general no está familiarizada con esta clase de fármacos, señaló el Dr. McMurray. Esto requerirá algo de educación, sobre todo para aliviar las preocupaciones de los cardiólogos sobre el riesgo de hipoglucemia, que podría ocurrir en pacientes con insulina, pero de lo contrario no.
Otra preocupación con estos fármacos es que una proporción de pacientes contrae una infección fúngica genital, que es fácilmente tratable con un fungicida tópico, pero no es algo a lo que los cardiólogos estén acostumbrados a hablar y, en particular, los pacientes varones están acostumbrados a tratar.
"Supongo que serán las cosas desconocidas sobre las que tendremos que educar al cardiólogo", añadió el Dr. McMurray. "Pero en términos de facilidad de uso, esto es mucho más fácil de utilizar que lo que usamos normalmente, como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueantes β, receptor de mineralocorticoides que causan disfunción renal, hipocalemia, hipotensión, y por supuesto, este fármaco no funciona como los anteriores".
Una fuente de orientación es la reciente ACC Expert Consensus Decision Pathway sobre el papel de los nuevos fármacos antidiabéticos en la enfermedad cardiovascular, incluidos los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 y los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, señaló el Dr. Januzzi, que sirvió en su equipo de trabajo.
"Al final creo que los cardiólogos los adoptarán, pero la curva de aprendizaje probablemente será relativamente empinada al principio", concluyó
AstraZeneca patrocinó el estudio. El Dr. McMurray informa el pago de AstraZeneca a su institución por su trabajo en el juicio. El Dr.Januzzi informa sobre investigaciones con Boehringer Ingelheim, Novartis y Janssen. El Dr. Metra reporta honorarios de Amgen, Bayer, Fresenius, LivaNova, NovartisServier y ViFor y es miembro del comité ejecutivo de SOLOIST-HF.
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Citar este artículo: DAPA HF: dapagliflozina ofrece una nueva terapia de insuficiencia cardiaca, incluso sin diabetes - Medscape - 2 de sep de 2019.
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