Los inhibidores de la bomba de protones se han convertido en una de las clases de fármacos prescritos con más frecuencia, aunque se han planteado inquietudes en torno a los posibles daños vinculados a su uso a largo plazo.
Un nuevo estudio aleatorizado reveló que en gran parte el uso de esta clase de fármacos era seguro y por lo general no se asociaba a los efectos adversos observados en otros estudios. Sin embargo, al menos un experto considera que el estudio no tuvo la suficiente potencia y que no debería hacer a un lado las inquietudes en torno a estos fármacos.[1]
En más de 17.000 participantes no hubo diferencia estadísticamente significativa entre pacientes que recibieron el inhibidor de la bomba de protones pantoprazol hasta por 3 años y el grupo que recibió placebo en lo referente a efectos adversos. La única excepción fue un aumento en las infecciones intestinales en los pacientes del grupo que recibió inhibidores de la bomba de protones (1,4% frente a 1,0%; odds ratio [OR]: 1,33).
El Dr. Lawrence B. Cohen, profesor de medicina en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, en Nueva York, Estados Unidos, observó que hasta la fecha este estudio "proporciona la evidencia más sólida que respalda la tolerabilidad de inhibidores de la bomba de protones cuando se utiliza hasta por 3 años".
El Dr. Cohen, quien no intervino en el nuevo estudio, señaló que la tolerabilidad de inhibidores de la bomba de protones recientemente se ha examinado en publicaciones científicas y para el lego, a causa de la inquietud por diversas consecuencias adversas potenciales de su uso.
"La evidencia que respalda estos daños se basa en estudios observacionales que demuestran una relación entre el uso crónico de inhibidores de la bomba de protones y diversos desenlaces adversos, y las asociaciones comunicadas por lo general han sido muy moderadas. Tal asociación no establece una relación causal, puesto que factores de confusión residuales son una debilidad inherente a los estudios observacionales", señaló.
Sin embargo, el Dr. Cohen añadió que se necesita más estudio para evaluar la tolerabilidad del uso de inhibidores de la bomba de protones a más largo plazo.
El estudio, por el Dr. Paul Moayyedi, Ph. D., profesor en la División de Gastroenterología, en la McMaster University, en Hamilton, Canadá, y sus colaboradores, fue publicado en Gastroenterology.
Daños asociados
Los inhibidores de la bomba de protones se introdujeron en el mercado estadounidense en 1990. En el curso de los años, varios estudios observacionales han vinculado el uso de inhibidores de la bomba de protones con eventos adversos graves aunque infrecuentes. Estos comprenden fracturas relacionadas con osteoporosis, infección por Clostridium difficile, neumonía extrahospitalaria, eventos cardiovasculares, nefropatía, cáncer gástrico y aumento de la mortalidad.
Dado el uso generalizado de inhibidores de la bomba de protones, es importante asegurarse de que el empleo a largo plazo de estos compuestos es inocuo, indicó el autor principal, el Dr. Moayyedi, quien, consus colaboradores, evaluó los hallazgos de estudios observacionales previos en un estudio aleatorizado adecuadamente potenciado, para valorar la toxicidad del fármaco.
Habían realizado con anterioridad un estudio aleatorizado en que se evaluó el empleo de inhibidores de la bomba de protones en dosis altas y ácido acetilsalicílico para pacientes con esófago de Barrett, y encontraron que los inhibidores de la bomba de protones podían reducir la tasa de displasia de alto grado y adenocarcinoma esofágico.[2] Es importante que los dos compuestos fueron bien tolerados, y hubo escasos efectos adversos graves.
“No podemos decir que no haya algún tipo de daño, pues no se puede afirmar esto respecto a cualquier fármaco", expresó el Dr. Moayyedi a Medscape Noticias Médicas.
Solo riesgo de infecciones intestinales
El estudio de Desenlaces cardiovasculares para personas bajo estrategias anticoagulantes (COMPASS) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico con doble enmascaraamiento, controlado con placebo, de tres por dos, en que se evaluó el empleo de anticoagulantes e inhibidores de la bomba de protones en 17.598 participantes que tenían enfermedad cardiovascular estable y arteriopatía periférica.
Los participantes fueron aleatorizados para recibir pantoprazol (40 mg al día; n = 8.791) o placebo (n = 8.807) o rivaroxabán (2,5 mg dos veces al día) con ácido acetilsalicílico (100 mg una vez al día), rivaroxabán (5 mg dos veces al día) solo, o ácido acetilsalicílico (100 mg) solo.
El estudio fue realizado de esta manera en esta cohorte específica, explicó el Dr. Moayyedi, pues los investigadores necesitaban un método ético de evaluar la toxicidad de los inhibidores de la bomba de protones.
"No es ético aleatorizar a las personas a placebo si realmente necesitan la medicación", comentó a Medscape Noticias Médicas. "En este estudio tuvimos la oportunidad de ver si podíamos evitar la hemorragia con el uso de inhibidores de la bomba de protones en estos pacientes, y también pudimos analizar daños potenciales de inhibidores de la bomba de protones en un estudio aleatorizado".
Si bien el estudio se llevó a cabo en personas con enfermedad cardiovascular, los resultados son generalizables a otras poblaciones, resaltó el Dr. Moayyedi. La existencia de enfermedad cardiovascular estable no alteraría ningún efecto negativo que pudieran tener los inhibidores de la bomba de protones.
Cada seis meses durante el estudio, los investigadores recabaron datos sobre los diversos trastornos que previamente se han asociado al uso de inhibidores de la bomba de protones: neumonía, infección por Clostridium difficile, otras infecciones entéricas, fracturas, atrofia gástrica, nefropatía crónica, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, demencia, enfermedad cardiovascular, cáncer, hospitalizaciones y mortalidad por todas las causas.
La mediana de seguimiento fue de 3 años, aunque algunos pacientes fueron objeto de seguimiento hasta por 5 años.
Por lo que respecta al criterio principal de valoración de la eficacia, no hubo diferencia significativa en la variable compuesta de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares con pantoprazol, en comparación con placebo (HR: 1,04; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,93 - 1,15).
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre pantoprazol y placebo por lo que respecta a infarto de miocardio (HR: 0,94; IC 95%: 0,79 - 1,12), accidente cerebrovascular (HR: 1,16; IC 95%: 0,94 - 1,44) e isquemia aguda de la extremidad (HR: 1,13; IC 95%: 0,73 - 1,75).
Las tasas de hospitalización (HR: 1,04; IC 95%: 0,99 - 1,09) y la mortalidad por todas las causas (HR: 1,03; IC 95%: 0,92 - 1,15) también fueron similares entre las cohortes con pantoprazol y placebo.
Durante el periodo del estudio se diagnosticaron 864 nuevos cánceres. De estos, 169 se relacionaron con el sistema gastrointestinal (86 en el grupo con pantoprazol y 83 en el grupo con placebo). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer global (HR: 0,99; IC 95%: 0,87 - 1,13) o en cualquiera de los sitios de cáncer primario entre los dos grupos de pacientes.
Tampoco hubo diferencias significativas entre los dos grupos por lo que respecta a otros trastornos de la salud no cardiovasculares para los cuales se recolectaron datos, con una excepción.
Las infecciones entéricas ocurrieron más a menudo en pacientes que tomaron pantoprazol (odds ratio [OR]: 1,33; IC 95%: 1,01 - 1,75). "Fue estadísticamente significativo, pero solo en grado marginal", destacó el Dr. Moayyedi.
La infección por C. difficile fue aproximadamente el doble de frecuente entre los pacientes que tomaron pantoprazol, pero dado que solo ocurrieron 13 episodios, la diferencia no fue estadísticamente significativa (9 frente a 4; OR: 2,26; p = 0,18).
"Muchos estudios mostraron efectos negativos, pero no todos los estudios son iguales", dijo el Dr. Moayyedi. "Los estudios observacionales están sujetos a factores de confusión y sesgo, y aun cuando tratan de hacer el ajuste con respecto a esto, no es posible ajustar para todo".
Por ejemplo, pacientes que reciben prescripciones de inhibidores de la bomba de protones en general pueden estar más graves, y los ajustes estadísticos en los análisis observacionales no pueden tomar en cuenta las diferencias en factores de confusión conocidos y no conocidos.
"Es por esto que los estudios aleatorizados controlados siguen siendo la referencia", añadió.
Datos readaptados
Sin embargo, un experto ha adoptado un punto de vista más crítico sobre el estudio del Dr. Moayyedi y sus colaboradores.
El Dr. Ziyad Al-Aly, director del Clinical Epidemiology Center y jefe del Servicio de Investigación y Educación en el Veterans Affairs St. Louis Health Care System, en Missouri, Estados Unidos, puntualizó que el estudio no fue diseñado originalmente para evaluar efectos adversos y que no tuvo la suficiente potencia para detectarlos, dado el número de pacientes y la duración del seguimiento.
"Fue diseñado para un propósito diferente, y los autores readaptaron algunos datos por comodidad y analizaron los efectos adversos", manifestó a Medscape Noticias Médicas.
El Dr. Al-Aly resaltó que el estudio original fue diseñado para investigar desenlaces cardiovasculares con rivaroxabán, con y sin ácido acetilsalicílico. "Los objetivos primarios de este estudio no incluyen siquiera la evaluación de inhibidores de la bomba de protones. Y casi todos los resultados parecen indicar que hay una señal de problemas de efectos adversos en torno a los inhibidores de la bomba de protones, pero la potencia del estudio es demasiado débil para poder evaluar de manera significativa y robusta la interrogante que se investigó. La ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia”.
"Estudios con diseño robusto que mostraron efectos adversos en usuarios de inhibidores de la bomba de protones incluyeron centenares de miles de personas que fueron objeto de seguimiento por periodos mucho más prolongados", continuó el Dr. Al-Aly, "y en algunos casos, durante una década".
En comparación, este fue un estudio post hoc relativamente pequeño de solo 17.000 personas que fueron objeto de seguimiento durante 3 años. Por lo que respecta a los efectos adversos, este es un número pequeño de pacientes, y el seguimiento fue breve. "Tiene tal infrapotencia, que no nos transmite algo de importancia", indicó.
El Dr. Al-Aly añadió que los inhibidores de la bomba de protones se sobreprescriben y sobreutilizan. "Aconsejamos a la gente que tome inhibidores de la bomba de protones solo cuando sea necesario, por el periodo más corto y con la mínima dosis necesaria. El riesgo de efectos adversos es importante, y sobre todo en pacientes que están recibiendo inhibidores de la bomba de protones pero que no los necesitan".
El estudio fue financiado por Bayer AG. Moayyedi ha recibido financiación para investigación de Allergan y Takeda. Varios coautores han declarado múltiples relaciones con la industria, según se hace notar en el artículo original.
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Citar este artículo: Estudio revela que los inhibidores de la bomba de protones aparentemente son seguros - Medscape - 7 de agosto de 2019.
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