CIUDAD DE MÉXICO, MEX. Para la Dra. Wendy Armstrong, quien todavía ve pacientes que fallecen por complicaciones de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, las noticias del tratamiento inyectable del virus de inmunodeficiencia humana que se aplica cada mes, los esquemas simplificados y los fármacos antirretrovirales mejor tolerados son emocionantes. Pero también son frustrantes.
"Todas estas poblaciones ideales no nos ayudan en nada a pensar en cómo efectivamente tratamos a los pacientes en la práctica real", comentó la Dra. Armstrong, de la Emory University School of Medicine, en Georgia, Estados Unidos.
Estas "poblaciones ideales", que se observan en estudios clínicos, a menudo las integran hombres caucásicos, cisgénero (personas cuya identidad coincide con el género que se les asignó al nacer), y ya tienen acceso a atención médica. Es un grupo representativo de los devastados por la epidemia temprana de síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Sin embargo, incluso mientras esperan con gran interés el próximo congreso internacional de la AIDS Society de 2019 sobre ciencia del virus de inmunodeficiencia humana, la Dra. Armstrong, junto con otros médicos, científicos, agencias gubernamentales y compañías, cuestiona si la forma en que siempre han reclutado para estudios clínicos todavía beneficia a los pacientes.
"Esto nos regresa a lo que necesitamos hacer para acabar con la epidemia", señaló Carl Dieffenbach, Ph. D., director de la Division of AIDS at the National Institute of Health's National Institute of Allergy and Infectious Diseases del National Institute of Health. "Estas preguntas son decisivas. No podemos simplemente responder a ellas con cohortes de los años 80".
No hace mucho que los participantes en un estudio de fármacos para virus de inmunodeficiencia humana hubieran tenido las siguientes características demográficas: 15% integrado por mujeres; 15% de raza no caucásica, y 0% transgénero. Estas son las características demográficas del estudio de 2013 SPRING-2 que demostró la eficacia de dolutegravir (Tivicay, GlaxoSmithKline).
Para el estudio de 2015 IPERGAY sobre profilaxis preexposición a demanda para hombres gay, las características demográficas fueron 0% mujeres, 8,5% no caucásicos, y 0% transgénero. Hasta la fecha es el único estudio sobre profilaxis preexposición a demanda.
Para las compañías farmacéuticas, el objetivo ha sido "completar el estudio lo más pronto posible", señaló la Dra. Vani Vannappagari, Ph. D., MPH, directora global de epidemiología y evidencia en la vida real en ViiV Healthcare. "Esto significa, históricamente, que las poblaciones caucásicas de hombres que tienen sexo con hombres realmente eran las participantes en estudios clínicos".
En 2017, hombres caucásicos que tienen sexo con hombres representaban 18% de las nuevas infecciones por virus de inmunodeficiencia humana. Hombres de razas negra y latina que tienen sexo con hombres constituían 44,3%.
Las mujeres representan 19% de los nuevos diagnósticos de virus de inmunodeficiencia humana en Estados Unidos, aunque a nivel mundial constituyen la mayoría. En Estados Unidos, mujeres de raza negra representan 59% de los nuevos diagnósticos de virus de inmunodeficiencia humana entre el género femenino.
Las tasas de virus de inmunodeficiencia humana para mujeres transgénero han sido difíciles de determinar, pero un metanálisis de 2008 de datos disponibles ubica en 27,7% la tasa de virus de inmunodeficiencia humana en mujeres transgénero.[1]
Esta desconexión significa que "contamos con productos que no se han evaluado en todos los tipos de personas aun cuando se vayan a utilizar en todos los tipos", expresó Linda-Gail Bekker, MBChB, Ph. D., del Desmond Tutu Center, University of Cape Town, en Sudáfrica, quien es expresidenta de la AIDS Society.
También significa que alguien todavía tiene que descifrar cómo estos fármacos funcionan para las mujeres que se embarazan o que están embarazadas, para las personas de experiencia trans y para estadounidenses de raza negra, entre otros.
"Cuando las compañías no lo hacen, los médicos deben hacerlo", indicó la Dra. Rebeca Zash, de Israel Deaconess Medical Cente, en Massachusetts, Estados Unidos.
Prescripción experimental
"Entonces se deja a los investigadores descifrar cómo obtener todos los datos a nivel clínico" sobre la manera en que los fármacos afectan a los que no se incluyeron en números considerables en los estudios, explicó. "Los médicos no son todo en nuestros estudios, de manera que tenemos que descifrar cómo obtener la información, en vez de implantar un sistema".
La Dra. Zash debe saberlo. En el congreso internacional de síndrome de inmunodeficiencia adquirida el año pasado, informó que había evidencia de un incremento en los defectos del tubo neural en lactantes nacidos de mujeres que estaban tomando el fármaco dolutegravir cuando concibieron. Presentará los datos actualizados acerca de esa evidencia en el próximo congreso.
Irónicamente, cuando las mujeres que estaban participando en el estudio se embarazaron, fueron excluidas del estudio, como ocurre con todos los estudios clínicos.
"Es algo que espero escuchar de todo estudio de un nuevo antirretroviral, antirretroviral de acción prolongada, un anticuerpo o estrategia inmunitaria: básicamente, cuál es el plan para determinar si esto es inocuo en mujeres que se pudieran embarazar", destacó la Dra. Zash.
Y no se trata solo de las mujeres con potencial de procrear. Son las personas en África subsahariana, mujeres, adolescentes, y "sobre todo personas transgénero que se quedan fuera, pero en quienes luego queremos utilizar estos productos", añadió Bekker.
Esta exclusión de los estudios ha tenido un impacto en la vida real.
Un estudio de Division of AIDS at the National Institute of Health's National Institute of Allergy and Infectious Diseases en 2017 mostró que mujeres transgénero se han rehusado a recibir profilaxis preexposición por temor a que interactúe con el tratamiento hormonal.
Y luego, por supuesto, está la señal del tubo neural con dolutegravir, que no se detectó cuando la tasa en la cual se incluyeron mujeres cisgénero fue de 15%.
Ampliación de los protocolos para estudios clínicos
Al inicio de 2019, la Food and Drug Administration de Estados Unidos emitió el proyecto de guías para las compañías farmacéuticas que buscaban la aprobación de sus fármacos. La guía exigía una ampliación de los protocolos para estudios clínicos.
Los organismos reguladores están cuestionando si algunos de los criterios incluidos en los estudios de fase 2 también deben incluirse en los estudios de eficacia de fase 3, y sugieren que "es posible en algunos casos lograr que el programa de desarrollo incluya estudios específicos en poblaciones con mayor riesgo que se realicen en centros con experiencia en el trabajo con tales participantes".
Las compañías farmacéuticas están tratando de encontrar soluciones para esto.
En una declaración, Gilead Sciences puntualizó que 13,4% de los participantes estadounidenses en DISCOVER era de raza negra o negra mixta. Tomaron en cuenta 1% de la cohorte de DISCOVER que es transgénero, considerándolo un "logro clínico importante".
Hace un año, la Dra. Vannappagari, de ViiV, fue nombrada la primera jefa de epidemiología y evidencia en la vida real. Está a cargo de estudios posaprobación en poblaciones que no fueron de interés en los estudios originales. ViiV ha comenzado a exigir que los centros en los cuales se esté llevando a cabo investigación de ViiV suspendan el reclutamiento de hombres hasta que se alcance el número de reclutamiento de mujeres establecido como objetivo.
La compañía también ha comenzado a proporcionar transportación y atención infantil para hacer posible la participación de mujeres en estudios clínicos, agregó.
"Podemos decir a los centros: ‘Han reclutado ya 50 hombres. Ahora esperen hasta que tengan 15 mujeres para reclutar más’. Esto podemos hacerlo. Hemos comenzado a hacerlo", señaló.
La Dra. Vannappagari agregó que ViiV tiene como objetivo que las mujeres representen 20% a 25% de los participantes en todos los estudios clínicos futuros. Este objetivo se estableció en los estudios ATLAS y FLAIR, que tuvieron 30% y 22% de participación de mujeres. Tener una cuarta parte de mujeres participantes debería ser suficiente para determinar la eficacia. En el caso de algunos eventos más infrecuentes podría no ser suficiente", puntualizó.
Con Division of AIDS at the National Institute of Health's National Institute of Allergy and Infectious Diseases y otros financiadores, ViiV también está patrocinando en forma conjunta un estudio sobre el uso de cabotegravir de acción prolongada para prevención en mujeres. De igual manera, están patrocinando en forma conjunta un nuevo estudio de eficacia de cabotegravir de acción prolongada que se inyecta en el muslo y no en los glúteos. Esto permitirá la participación de mujeres transgénero que han recibido implantes posteriores de solución fisiológica como parte de su transición médica.
Aun así, estos estudios fueron criticados en la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2019. Los miembros del auditorio para DISCOVER se centraron en lo que consideraron un bajo reclutamiento de hombres de raza negra del sur que tienen sexo con hombres. FLAIR y ATLAS fueron objeto de críticas, según se reportó en Medscape Noticias Médicas, de que hace una década un estudio ya había incluido 30% de participación de mujeres.
Es aquí donde Division of AIDS at the National Institute of Health's National Institute of Allergy and Infectious Diseases ha intervenido en el pasado, comentó Dieffenbach. Dicha división y otros financiadores públicos han patrocinado el estudio de tenofovir/emtracitabina (Truvada, Gilead Sciences) y fármacos tópicos para la prevención del virus de inmunodeficiencia humana, como el anillo de dapivirina para uso por mujeres africanas.
"Hacemos la investigación que las compañías individuales no pueden o no harán", añadió.
Dieffenbach ha adoptado una frase acuñada por activistas contra el virus de inmunodeficiencia humana para describir los grupos que tradicionalmente se han excluido de estudios clínicos: las personas a las que es difícil llegar.
Algo para todos
"No vamos a decir ‘a los que es difícil llegar’", dijo. "Esto nos responsabiliza como médicos científicos. Tenemos el problema. Necesitamos resolver esto."
La Dra. Aadia Rana, de la University of Alabama, en Birmingham, Estados Unidos, está en vías de descifrar cómo. Es copresidenta de protocolo del estudio LATITUDE (Long-Acting Therapy to Improve Treatment Success in Daily Life), que está tratando de hacer algo que raras veces se ha hecho antes: reclutar precisamente a las personas que casi nunca se incluyeron en estudios clínicos. Se trata de personas en quienes las píldoras diarias no han funcionado y son las más afectadas por la epidemia del virus de inmunodeficiencia humana hoy en día.
Dos meses después de iniciado el reclutamiento, 70% de los participantes son de raza negra y casi 40% lo integran mujeres. Cada centro involucrado en el estudio debe tener un plan para reclutar y retener participantes, y también un trabajador externo exclusivo que los ayude a mantenerse en el estudio. El objetivo es reclutar a 350 personas.
Aún falta ver si resultará exitoso, señaló la Dra. Rana. Pero lo que está claro es que el estudio representa "un cambio de paradigma", uno que espera ver en otros estudios.
"Vamos a tener que pensar con originalidad y cambiar el paradigma previo, en el que participantes interesados llamaban a la puerta para ser incluidos", comentó a Medscape Noticias Médicas. Esto va a requerir reclutamiento activo y retención activa.
La Dra. Vannappagari es empleada de ViiV Healthcare. Dieffenbach, la Dra. Armstrong, la Dra. Zash, el Dr. Bekker y la Dra. Rana han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: El nuevo rostro del virus de inmunodeficiencia humana y el tratamiento de personas a las que es difícil llegar - Medscape - 25 de jul de 2019.
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