Antecedentes
Aproximadamente 422 millones de personas en el mundo padecen diabetes, con una prevalencia de 8,5% entre la población adulta, y se espera que para el año 2035 afectará a más de 592 millones.[1] De acuerdo al estudio Framingham, la diabetes de tipo 2 duplica o triplica el riesgo de insuficiencia cardiaca, siendo mayor el riesgo en mujeres que en hombres.[2]
El camino de los fármacos hipoglucemiantes de la endocrinología hacia la cardiología ha sido tortuoso, ya que inicialmente ensayos clínicos como ADVANCE, ACCORD y UKPDS sugerían que a pesar de lograr una hemoglobina glucosilada más baja, esto no se traducía en beneficios en el aspecto cardiovascular, y algunos análisis indicaban incremento en la falla cardiaca; sin embargo, la aparición de los inhibidores del receptor sodio-glucosa 2 y los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina) fue un parteaguas que ha sido confirmado con los ensayos clínicos CANVAS Program (canagliflozina) y DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina).
Los inhibidores del receptor sodio-glucosa 2 bloquean la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal al bloquear el cotransportador sodio-glucosa. La nefroprotección se atribuye a la disminución en la reabsorción de sodio proximal (más sodio hacia la mácula densa) que inicia la retroalimentación túbulo-glomerular con constricción del vaso aferente, y consecuentemente reducción de la presión de filtración.
Por otro lado, la glucosuria producida por los inhibidores del receptor sodio-glucosa 2 reduce la razón insulina/glucagón, generando lipólisis e incremento de ácidos grasos libres hacia el hígado. Este incremento de los cuerpos cetónicos produce un cambio en el metabolismo energético en los miocitos; de metabolizar glucosa, que libera una energía de 224 kcal/mol con un gasto de oxígeno mayor (P/O: 2,58), al de cuerpos cetónicos (energía liberada 244 kcal/mol) con menos gasto de oxígeno (P/O: 2,5).[3]
Desenlaces cardiovasculares en estudios con inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2
La cardioprotección se asocia a este cambio en el metabolismo energético, así como la disminución en el remodelado cardiaco, precarga y poscarga, entre otros mecanismos.
Desde 2016 la Food and Drug Administration ha ampliado el uso de empagliflozina, y posteriormente canagliflozina para la reducción de riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, sin embargo, a pesar de esto, la prescripción de dichos fármacos parece subóptima en la población elegible (5,2%).[4,5]
La terapia de primera línea en la diabetes de tipo 2 sigue siendo metformina, pero con la nueva evidencia, los algoritmos ahora incluyen indagar la presencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, falla cardiaca y enfermedad renal crónica como indicación de inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (iSGLT2); estas condiciones están presentes en 15% - 25% de la población con diabetes de tipo 2.
EMPA-REG OUTCOME analizó muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal con el uso de empagliflozina (10 mg y 25 mg al día) frente a placebo en 7.020 pacientes (28% integrado por mujeres) con un seguimiento de 3,1 años.
Los resultados para el desenlace primario de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto no fatal y accidente cerebrovascular) fueron reducción de hazard ratio en 14%, con reducción significativa de muerte cardiovascular (38%), hospitalización por falla cardiaca (35%), y muerte por todas las causas (32%).[6]
Estos hallazgos fueron confirmados por CANVAS Program, que analizó canagliflozina (100 mg y 300 mg al día) con datos compuestos de dos ensayos clínicos; un total de 10.142 pacientes (36% integrado por mujeres), a un seguimiento medio de 188 semanas con reducción del desenlace primario de 14%; además se agregó evidencia en relación a la reducción en la progresión de albuminuria (27%), y beneficios en el compuesto renal de reducción sostenida de 40% de tasa de filtración glomerular, necesidad de terapia de remplazo renal y muerte de causa renal (HR: 0,6).[7]
Por otro lado, en el ensayo DECLARE-TIMI 58 se analizó dapagliflozina (10 mg día), en 17.160 pacientes (37,4% constituido por mujeres) con seguimiento medio de 4,2 años. Al contrario que EMPA-REG y CANVAS, el desenlace primario en relación a eventos cardiovasculares mayores no demostró diferencias significativas entre dapagliflozina y placebo.
No obstante, demostró reducción de hospitalización por falla cardiaca (27%), y en el compuesto renal (disminución de la tasa de filtración glomerular estimada ≥ 40%, enfermedad renal crónica terminal nueva, muerte de causa renal o cardiovascular), con un HR: 0,76 estadísticamente significativo. Es importante notar que más de 10.000 pacientes no tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Las diferencias más importantes entre estos 3 ensayos que puede afectar sus resultados son la proporción de la población con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y la población con múltiples factores de riesgo (EMPA-REG 100% y 0%; CANVAS 65% y 34%, y DECLARE-TIMI 58, 40% y 59%); otro aspecto fundamental es que en este último no se admitieron pacientes con tasa de filtración glomerular menor a 60 ml/1,73 m2, una población en la que se demostraron mayores beneficios en los ensayos previos.
Figura 1. Comparativa de placebo frente a inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2
Un metanálisis reciente que abarcó esto tres ensayos clínicos y 34.222 pacientes (60% con enfermedad aterosclerótica establecida) demostró reducción de 11% en eventos adversos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad aterosclerótica confirmada. La reducción de 23% en la hospitalización por falla cardiaca y 45% de progresión de enfermedad renal crónica se observaron en todos los grupos, independientemente de historia de enfermedad cardiovascular establecida o falla cardiaca.[8]
Punto de vista
A raíz de la evidencia parece claro que los beneficios más robustos de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 son la reducción de la hospitalización por falla cardiaca y la reducción en la progresión de enfermedad renal crónica.
En relación a los aspectos prácticos de su prescripción debemos enfatizar en el momento ideal para usarlo: en pacientes con diabetes de tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida, falla cardiaca o enfermedad renal crónica que no alcanzan la hemoglobina glucosilada meta tras metformina, o bien esta está contraindicada.
En pacientes con hemoglobina glucosilada en metas se debe considerar su uso o cambiar uno de los hipoglucemiantes por un inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2.[9]
¿Cómo iniciar?
Sus propiedades farmacocinéticas permiten su uso cada 24 horas (dapagliflozina 5 mg, empagliflozina 10 mg y canagliflozina 100 mg); es pertinente recordar que dapagliflozina se estudió en pacientes con tasa de filtración glomerular ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
Se debe anticipar la reducción de la dosis de diuréticos y aconsejar al paciente sobre hipotensión ortostática, examen regular de los pies, síntomas de cetoacidosis diabética e higiene genital/perineal. Asimismo, se aconseja monitorizar función renal, peso, síntomas y presión sanguínea.[4]
Un aspecto fundamental se refiere a evitar la inercia ajustando la terapia de forma regular (3 - 6 meses).
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Citar este artículo: Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 en cardiología - Medscape - 12 de jul de 2019.
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