SAN FRANCISCO, USA. No hay diferencias importantes en los desenlaces cardiovasculares entre el inhibidor de dipeptidilpeptidasa-4 linagliptina (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Lilly) y la sulfonilurea glimepirida (Amaryl, Sanofi) en pacientes con diabetes de tipo 2 en etapa temprana con más riesgo cardiovascular, indica nueva investigación.[1]
Hallazgos del estudio de descenlac cardiovascular de linagliptina frente a glimepirida en pacientes con diabetes de tipo 2 CAROLINA fueron presentados el 10 de junio en el Congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2019 por el Dr. Julio Rosenstock, director del Dallas Diabetes Research Center at Medical City, en Texas, Estados Unidos, y varios coautores.
CAROLINA es el primer estudio de resultados cardiovasculares que incluye un compuesto activo como comparación y proporciona información valiosa sobre linagliptina, así como glimepirida.
Por un lado, tranquiliza en torno a la tolerabilidad cardiovascular por tanto tiempo debatida de las sulfonilureas. Pero también ilustra una vez más los riesgos bien documentados de hipoglucemia y aumento de peso que se observan con esta clase de fármacos.
Al mismo tiempo, el estudio reafirma la tolerabilidad cardiovascular de linagliptina, demostrada inicialmente en el Estudio de resultados cardiovasculares y microvasculares renales con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 CARMELINA anunciado en septiembre pasado en el Congreso Anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) de 2018.
Los nuevos hallazgos no modifican las recomendaciones de tratamiento actuales para el uso de un agente para diabetes de tipo 2 con beneficio cardiovascular demostrado (un inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 o un agonista de péptido similar a glucagón de tipo 1) después de metformina en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida.
Sin embargo, para los demás pacientes con diabetes de tipo 2 fundamentan la elección de un agente de segunda línea cuando el costo representa un problema, resaltó el Dr. Rosenstock.
"Aparte de considerar el costo, CAROLINA respalda el uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa-4 (linagliptina) antes de una sulfonilurea (glimepirida)", indicó, añadiendo que al mismo tiempo "la tolerabilidad cardiovascular ya no debería ser una consideración en el proceso de toma de decisiones para seleccionar cualquiera de estos dos agentes orales".
El costo es el único motivo para utilizar una sulfonilurea, pero son seguras
En un comentario sobre los hallazgos, el presidente entrante de la American Diabetes Association, Dr. Robert H. Eckel, señaló: "He estado quitando las sulfonilureas a los pacientes durante años, si sus terceras partes pagadoras lo permiten. Este estudio me ha ayudado a saber que ahora puedo continuar con las sulfonilureas sin riesgo".
Sin embargo, el Dr. Eckel también destacó que en lo que respecta a iniciar a un paciente tratamiento antihiperglucemiante, "solo hay un motivo por el cual utilizaría una sulfonilurea: costo".
Las inquietudes en torno a la tolerabilidad cardiovascular de las sulfonilureas datan de la infame publicación de 1970 del estudio del University Group Diabetes Program, en que se utilizó la sulfonilurea de primera generación y por mucho tiempo descontinuada, tolbutamida. En ese estudio, realizado en la década de 1960, hubo un exceso de muertes de origen cardiovascular con el fármaco en comparación con placebo (26 frente a 10; p = 0,005).
Estudios subsiguientes con sulfonilureas de nueva generación no han demostrado un aumento en el riesgo cardiovascular en comparación con placebo, pero cada uno de ellos tuvo limitaciones para dar respuesta a la interrogante de la tolerabilidad de la toxicidad cardiovascular, comentó durante la conferencia de prensa de la American Diabetes Association el coautor de CAROLINA, Dr. Nikolaus Marx, profesor de cardiología de la Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule, en Aquisgrán, Alemania.
"Este estudio resuelve la toxicidad cardiovascular tan debatida por varias décadas de las sulfonilureas, específicamente glimepirida, que comenzó hace 50 años con el estudio de University Group Diabetes Program, luego con los otros estudios que no confirman ni demuestran neutralidad para las sulfonilureas. Esto resuelve el debate persistente", señaló el Dr. Marx.
Tolerabilidad cardiovascular similar, pero la hipoglucemia es peor con sulfonilurea
CAROLINA incluyó a 6.033 individuos con diabetes de tipo 2 de 607 centros en 43 países. Todos tenían diabetes de inicio relativamente reciente (mediana de duración: 6,3 años) y casi todos tenían enfermedad cardiovascular preexistente (42%) o dos o más factores de riesgo cardiovascular definidos (37%). La mayoría (83%) ya estaba tomando metformina, pero 9% nunca había recibido tratamiento al inicio. Se excluyó a los que tomaban insulina.
Durante una mediana de 6,3 años (el estudio de resultados cardiovasculares más prolongado hasta la fecha, señalaron los investigadores) hubo diferencias en el criterio de valoración compuesto general consistente en muerte por causas cardiovasculares (accidente cerebrovascular mortal e infarto miocárdico) mortal, infarto de miocardio no mortal (excluyendo infarto de miocardio asintomático) o accidente cerebrovascular no mortal. En general, ocurrieron eventos cardiovasculares adversos mayores de tres puntos en 11,8% de los 3.023 participantes que recibieron linagliptina, en comparación con 12,0% de los 3.010 que recibieron glimepirida (hazard ratio [HR]: 0,98; p = 0,7625).
Asimismo, se observaron diferencias no significativas entre linagliptina y glimepirida para cada componente individual de muerte por causas cardiovasculares (HR: 1,00; 5,6% frente a 5,6%; p = 0,9863), infarto de miocardio no mortal (HR: 1,01; 4,8% frente a 4,7%; p = 0,9060), y accidente cerebrovascular no mortal (HR: 0,87; 3,0% frente a 3,5%; p = 0,3352).
Lo mismo fue aplicable a los criterios secundarios de valoración que consistieron en hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR: 1,21; 3,7% frente a 3,1%; p = 0,1761), muerte por causas cardiovasculares (HR: 1,00), muerte por causas no cardiovasculares (HR: 0,82) y mortalidad por todas las causas (HR: 0,91).
No se observaron diferencias en el control de la glucemia. Las cifras de hemoglobina glucosilada descendieron con más rapidez con glimepirida, pero al final del estudio los dos grupos volvieron a una cifra inicial de alrededor de 7,0%. No hubo diferencias en la proporción de pacientes en quienes fueron necesarios los nuevos tratamientos antihiperglucemiantes, como la insulina (aproximadamente 40% en los dos grupos).
Los del grupo que recibió glimepirida al inicio tuvieron un aumento de peso de cerca de 0,6 kg, mientras que el grupo que recibió linagliptina tuvo una baja de peso de casi 1,0 kg. Hacia el final del estudio, el grupo con glimepirida pesó alrededor de 1,5 kg más que los participantes con linagliptina.
No se observaron diferencias entre los grupos en presión arterial sistólica o diastólica o en colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, o triglicéridos.
La hipoglucemia se presentó con una frecuencia mayor de manera estadísticamente significativa en el grupo con glimepirida, e incluyó hipoglucemia en general (37,7% frente a 10,6%; p < 0,0001), hipoglucemia moderada a grave (30,9% frente a 6,5%; p < 0,0001), hipoglucemia grave (2,2% frente a 0,3%; p < 0,0001) y hospitalización debida a hipoglucemia (0,9% frente a 0,1%; p = 0,0004).
"Con base en nuestros datos, la hipoglucemia sigue siendo el principal problema con las sulfonilureas", observó el Dr. Marx.
Las sulfonilureas todavía se utilizan ampliamente en todo el mundo
Sin embargo, el Dr. Rosenstock señaló que las sulfonilureas todavía se utilizan muy ampliamente en todo el mundo.
"El motivo es el costo, sobre todo en otros países. Con este estudio proporcionamos datos muy específicos sobre la magnitud del riesgo de hipoglucemia y en los cambios de peso, de manera que las personas puedan decidir si la desean utilizar o no", agregó el especialista.
"Puede haber algunos pacientes que tengan muy bajo riesgo de hipoglucemia. No todas las personas presentan hipoglucemia. No todas aumentan 1 o 2 kilos. Puede no ser tan importante", destacó.
"Es la diferencia entre una pastilla de 10 dólares y una de 150 dólares. Los inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 han generado miles de millones de dólares. Así que habrá consideraciones de costo", añadió.
Pero al menos su tolerabilidad cardiovascular ya no debería ponerse en duda.
"Creo que hemos reivindicado las sulfonilureas, al menos específicamente glimepirida. Surgirá debate con respecto a si podemos o no generalizar esto a otras sulfonilureas. Es muy probable que sí, pero no podemos afirmarlo con certeza. Sin embargo, descarta el estigma que las sulfonilureas han tenido durante más de 50 años", puntualizó.
No obstante, CAROLINA también "reafirma recomendaciones clínicas actuales para seleccionar un agente después de metformina con base en beneficio cardiovascular demostrado, que ninguno de esos agentes (inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 o sulfonilureas) proporcionan", concluyó.
El Dr. Rosenstock ha prestado sus servicios en juntas de asesoría científica o recibido honorarios, remuneración por consultoría o apoyo con becas, o para investigación de Eli Lilly, Sanofi, Novo Nordisk, Janssen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Intarcia, Merck, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Genentech, Janssen y Lexicon. El Dr. Marx ha prestado sus servicios como conferencista, ha recibido apoyos económicos para investigación o ha prestado sus servicios en juntas de asesoría para Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Sanofi Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, Lilly y Novo Nordisk. El Dr. Eckel ha recibido financiación del National Institutes of Health y ENDECE, y ha prestado sus servicios en juntas de asesoría científica para Merck, Sanofi/Regeneron, Novo Nordisk y Kowa.
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Citar este artículo: CAROLINA confirma tolerabilidad cardiovascular de linagliptina y glimepirida en diabetes de tipo 2 - Medscape - 24 de jun de 2019.
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