SAN FRANCISCO, USA. Una versión oral en fase de investigación del agonista de péptido similar al glucagón-1, semaglutida (Novo Nordisk), es inocua en pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, con una reducción no significativa de 21% en los eventos cardiovasculares adversos mayores, muestran los resultados de PIONEER 6.[1,2]
El Dr. John Buse, de la University of North Carolina School of Medicine, en Chapel Hill, Estados Unidos, investigador principal de PIONEER 6, señaló: "Semaglutida oral es ampliamente eficaz, es aceptablemente bien tolerada y similar a liraglutida en el estudio de comparación directa de la clase de agonistas de receptor de péptido similar al glucagón-1".
"Semaglutida oral probablemente es el fármaco antihiperglucemiante promotor de reducción de peso más eficaz, excepto tal vez semaglutida subcutánea", afirmó en la sesión ampliada en el Congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2019, donde se presentaron los resultados de PIONEER 6. Los datos fueron publicados simultáneamente en New England Journal of Medicine.
Proporcionando un comentario independiente, la Dra. Vivian Fonseca, de la Tulane University, en Louisiana, Estados Unidos, comentó: "Me emocionó mucho ver el desarrollo de un agonista de receptor de péptido similar al glucagón-1 oral. Semaglutida oral es muy eficaz para tratar la diabetes de tipo 2 desde el tratamiento inicial hasta el tardío, incluyendo pacientes con disfunción renal, y tiene un perfil de tolerabilidad muy satisfactorio".
La Dra. Fonseca añadió: "En general, los datos me indican que esto podría convertirse en el principal componente del tratamiento de la diabetes en el futuro, remplazando muchos de los agonistas de receptor de péptido similar al glucagón-1 inyectables que se utilizan".
Sin embargo, advirtió sobre la falta de significancia en lo referente a la reducción en eventos cardiovasculares adversos mayores en el estudio. "Plantea la interrogante sobre si el fármaco oral no es tan satisfactorio como el inyectable, sobre todo por lo que respecta a la reducción de accidente cerebrovascular. Se necesitan más estudios".
Los dos médicos también debatieron otros problemas relacionados con el uso de semaglutida oral, en caso de aprobarse, incluso el hecho de si los pacientes preferirían o no una píldora que tiene algunas restricciones en la forma en que debe tomarse, en comparación con un producto inyectable una vez a la semana.
Se cumplió la no inferioridad con respecto a placebo, pero no la superioridad
PIONEER 6 fue diseñado para evaluar la tolerabilidad cardiovascular de semaglutida oral, que está a la espera de aprobación en Estados Unidos, en comparación con placebo, en una población de pacientes con diabetes de tipo 2 y con alto riesgo de eventos cardiovasculares, de acuerdo con los requerimientos regulatorios de nuevos fármacos antidiabéticos de la Food and Drug Administration de Estados Unidos.
Semaglutida oral (dosis de 14 mg elegida como objetivo, tomada por 82% de los pacientes) redujo efectivamente la hemoglobina glucosilada, en comparación con placebo, cuando se utilizó sobre un fondo de tratamiento habitual.
Los resultados cardiovasculares clave fueron presentados por el Dr. Mansoor Husain, director del Toronto General Hospital Research Institute, y profesor de medicina en la University of Toronto, en Ontario, Canadá.
"Los resultados cumplieron la prueba para no inferioridad (p < 0,001), pero en la prueba para superioridad, la reducción observada de 21% con semaglutida no alcanzó la significancia estadística (p = 0,17).
Esto mostró un hazard ratio (HR) de 0,79; IC 95%: 0,57 - 1,11", afirmó el Dr. Husain.
Resaltó que solamente los criterios de valoración de muerte por causas cardiovasculares y mortalidad por todas las causas tuvieron hazard ratio indicativos de un posible beneficio de semaglutida oral, en comparación con placebo; ambos criterios secundarios de valoración.
Quienes tomaron semaglutida oral tuvieron una disminución de cerca de 50% en el riesgo de morir por un evento cardiovascular, que los que tomaron placebo (HR: 0,49; IC 95%: 0,27 - 0,92), una cifra que fue similar para cualquier fallecimiento (HR: 0,51; IC 95%: 0,31 - 0,84).
Con respecto al criterio de valoración de accidente cerebrovascular no mortal, el hazard ratio fue de 0,74 (IC 95%: 0,35 - 1,57) para los que recibieron semaglutida oral, por contraposición a placebo.
PIONEER 6 tuvo una duración de seguimiento relativamente breve de poco menos de 16 meses. También tuvo un número relativamente pequeño de pacientes. Solo 3.183 fueron reclutados en PIONEER 6, mientras que el número de pacientes ha sido mucho más alto en otros estudios de resultados cardiovasculares sobre esta clase de fármacos, como REWIND (con dulaglutida) y LEADER (liraglutida), en los que cada uno incluyó alrededor de 9.000 pacientes.
Asimismo, el número de eventos cardiovasculares fue bajo en PIONEER 6.
Semaglutida oral frente a subcutánea y otros inhibidores de péptido similar al glucagón-1
La Dra. Fonseca hizo alusión a la comparación con semaglutida subcutánea una vez a la semana, que fue aprobada en 2017.
Refiriéndose al estudio de resultados cardiovasculares para semaglutida subcutánea en SUSTAIN 6, indicó: "Semaglutida subcutánea cumplió el criterio principal de no inferioridad, pero también el de superioridad, en contraste con la versión oral".
SUSTAIN 6 también tuvo una duración un poco más prolongada y tal vez esto hizo una diferencia, añadió, señalando que con la versión inyectable también hubo una reducción robusta en accidente cerebrovascular y alguna reducción en infarto miocárdico no mortal.
"Me hace preguntarme qué diferencia hay en administrar el fármaco por vía oral o subcutánea", observó.
La Dra. Fonseca señaló que, en lo que respecta a reducción de hemoglobina glucosilada, semaglutida oral es mejor que algunos otros agentes antihiperglucemiantes orales disponibles.
"Produce más reducción de peso que muchos otros agentes orales disponibles. La tolerabilidad es muy satisfactoria en general, pero las tasas de náusea y vómito son más altas que con inhibidores de cotransportador sodio-glucosa tipo 2 o inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4, pero congruentes con la clase de agonistas de péptido similar al glucagón-1", dijo.
Semaglutida oral y subcutánea son muy similares en cuanto a reducción de hemoglobina glucosilada. La náusea y el vómito son poco menos frecuentes que con semaglutida subcutánea. Los efectos adversos digestivos que dieron lugar a la suspensión fueron más comunes con semaglutida oral que con placebo en PIONEER 6 (6,8% frente a 1,6%).
¿Qué ocurrirá en la práctica para pacientes y médicos?
La Dra. Fonseca considera que el uso de fármacos agonistas de péptido similar al glucagón-1 existentes está limitado por el hecho de que los compuestos deben inyectarse.
"El cumplimiento del tratamiento no es óptimo, y en la práctica hay una reducción más pequeña en la hemoglobina glucosilada que en estudios clínicos. Las inyecciones representan una carga e incomodidad para pacientes que desean más eficacia, menos efectos adversos, y que no se les inyecte".
La Dra. Fonseca planteó un panorama sorprendente de su paciente típico que comprensiblemente podría tener dificultades para cumplir con el tratamiento mediante semaglutida oral junto con otros fármacos en el ámbito práctico.
"Como paciente, tendré que levantarme, esperar 30 minutos para tomar mi café, y antes de tomarlo tomo mi levotiroxina y espero una hora más. Luego, una vez a la semana tomo mi alendronato y me levanto sin mi café, mientras mi glucemia está descendiendo con la insulina basal del día previo a que pueda tomar semaglutida. No me entiendan mal, creo que funcionará, pero deseo ver cómo se implementará en la práctica", destacó.
Sin embargo, el Dr. Buse no estuvo tan seguro. "Creo que la administración oral hace una gran diferencia para médicos, pero no tanto para pacientes. En mi práctica, la mitad de los pacientes preferirá una inyección una vez a la semana en vez de una píldora que han de tener cuidado cómo tomar", añadió.
Sin embargo, para los médicos hace una enorme diferencia, pues muchos clínicos de atención primaria no desean mencionar las inyecciones y aleccionar al respecto", observó.
"Aquí es donde radica la oportunidad: aumentar la proporción de la población que tiene acceso a agonistas a péptido similar al glucagón-1", continuó.
Si quieres una píldora, ¿podría ser semaglutida el agente de elección?
Comparando semaglutida oral con otros fármacos orales para la diabetes de tipo 2, el Dr. Buse comentó: "Otros agentes orales como empagliflozina y sitagliptina ciertamente son mejor tolerados desde una perspectiva digestiva, pero tienen otros problemas".
"No hay un estudio de comparación directa de cualquiera de estas clases diferentes de agentes. Si predices el futuro, solo semaglutida subcutánea podría ser más eficaz, como posiblemente se ve en la evidencia derivada del programa de fase 2 que tuvo muy bajo número de pacientes", añadió.
El Dr. Buse resaltó el hecho de que el concepto de estudio de resultados cardiovasculares fue creado para demostrar tolerabilidad, y tomando esto en cuenta, "hay una muy clara demostración de tolerabilidad cardiovascular" con semaglutida oral.
"Creo que los datos relacionados con la mortalidad son fascinantes, la estimación del valor del hazard ratio es notable, pero hay cierta incertidumbre, pues se trata de un estudio relativamente pequeño y breve".
El resultado de PIONEER 6 es congruente con los de otros estudios de resultados cardiovasculares publicados sobre agonistas de receptor de péptido similar al glucagón-1, los cuales confirmaron la tolerabilidad cardiovascular, resaltó.
"¿Es semaglutida oral mejor que los demás agonistas de receptor de péptido similar al glucagón-1 en relación con el beneficio cardiovascular? Absolutamente no", afirmó el Dr. Buse.
"¿Es semaglutida, la molécula, mejor que otros agonistas de receptor de péptido similar al glucagón-1 en cuanto a eficacia cardiovascular? No puedo afirmarlo, pero creo que son agentes antihiperglucemiantes notablemente eficaces que se asocian al mejor historial de reducción de peso, y se han vinculado con resultados cardiovasculares, de manera que me siento optimista".
Semaglutida oral en la actualidad está bajo revisión por la Food and Drug Administration, la Agencia Europea de Medicamentos y Health Canada, indicó el Dr. Buse. "Si se aprueba, semaglutida oral será la primera formulación oral de un agonista de receptor de péptido similar al glucagón-1 en una píldora".
El Dr. Husain ha declarado relaciones económicas con AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck, Novo Nordisk. El Dr. Buse ha declarado relaciones económicas con Neurimmune ADOCIA, AstraZeneca, Dance Biopharm Holdings, Eli Lilly, MannKind, Nova Targ, Novo Nordisk, Senseonics, vTv Therapeutics, Zafgen National Center for Advancing Translational Sciences, National Institute of Diabetes y Digestive and Kidney Diseases, Sanofi, Mellitus Health, PhaseBio Pharmaceuticals y Stability Health. La Dra. Fonseca es miembro de la junta de la American Association of Clinical Endocrinologists. Ha declarado relaciones económicas con Novo Nordisk, Sanofi, Takeda, Bayer, Amgen, Bravo4health y Mellitus Health.
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Citar este artículo: PIONEER 6: ¿cumplirá semaglutida oral su promesa en la práctica? - Medscape - 24 de jun de 2019.
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