Terapia dual podría cambiar el paradigma de la triple en virus de inmunodeficiencia humana

Dr. Javier Cotelo

19 de junio de 2019

MADRID, ESP. Si la terapia dual antirretroviral confirma a más largo plazo la misma eficacia que la triple clásica, podría cambiar el paradigma de la terapia antirretroviral triple, según el argumento a favor de la sesión "Pro/Con: Nuevas estrategias de terapia antirretroviral", que tuvo lugar en el XXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), celebrado en Madrid.[1] En cuanto a la postura en contra, la triple terapia es el esquema preferente en todas las guías de práctica clínica de 2019, siendo la dual solo una alternativa en determinados casos.

A modo de introducción se expuso que desde la aparición de los primeros antirretrovirales la evolución histórica ha sido el empleo de un fármaco, luego dos y después tres. Parece que de cara al futuro esta tendencia se invierte, disminuyendo de nuevo el número de fármacos a emplear a dos y posiblemente a uno.

Dr. Arkaitz Imaz

En primer lugar intervino el Dr. Arkaitz Imaz, de la Unidad de VIH e ITS, en el Servicio de Enfermedades Infecciosas, del Hospital Universitario de Bellvitge, en Barcelona, España, que defendió su posicionamiento a favor de la nuevas estrategias de la terapia antirretroviral (la biterapia y la terapia mensual/bimensual con antirretrovirales de vida media larga).

Individualizar la terapia y tener presente el cuarto 90

Como preámbulo, el Dr. Imaz puntualizó que los tratamientos siempre deben ser individualizados, a la vez que destacó la importancia de tener presente lo que denominó el cuarto 90, que hace referencia a mejorar la calidad de vida y el estigma del paciente. Asimismo, reconoció que es difícil mejorar la eficacia de la triple terapia que empleamos desde hace más de 20 años, con una altísima supresión de la carga viral, siendo una excepción la retirada de los mismos por fracaso virológico o por aparición de efectos adversos.

En cuanto a las fortalezas de los nuevos tratamientos, en la terapia dual estos se centran en disminuir tanto la toxicidad como las interacciones con otros fármacos y ofrecen un menor coste del tratamiento.

Respecto a los fármacos de liberación prolongada, se enfocan en aumentar la adherencia, la calidad de vida y disminuir el estigma de la enfermedad.

El experto reconoció que en años anteriores muchos ensayos con biterapia no han tenido demasiado éxito; iban encaminados a no utilizar los análogos de nucleósidos, pero tenían múltiples limitaciones de interacciones y toxicidades, por lo que excepcionalmente eran una alternativa a la triple terapia.

Pero en los últimos años las cosas han cambiado y su eficacia se equipara a la de la triple terapia.

Básicamente contamos, por un lado, con los inhibidores de la proteasa potenciados (dolutegravir, atazanavir, lopinavir) más un inhibidor de transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (lamivudina) y, por otro lado, con dolutegravir más lamivudina o dolutegravir más rilpivirina, que se han empleado con éxito en los pacientes naive y también en personas con supresión virológica.

La clave de que estas terapias ahora funcionen, expuso el especialista, radica en que emplean un fármaco muy potente, como un inhibidor de la proteasa potenciado o un inhibidor de la integrasa con un inhibidor de la transcriptasa inversa.

Con lamivudina tenemos una experiencia de muchísimos años o con el fármaco equivalente emtricitabina que se emplean en todos los esquemas de tres fármacos, se toleran muy bien, no tienen efectos secundarios ni interacciones importantes, y en caso de resistencias, también son una opción idónea; tienen una vida media larga mayor de 12 horas y una posología sencilla, y de algunos de ellos tenemos ya disponible una única pastilla que los combina (dolutegravir + rilpivirina).

Ensayos clínicos que cimentan la terapia dual

El Dr. Imaz dio un rápido repaso por algunos ensayos clínicos. Inició con GARDEL, diseñado por la Fundación Huésped en Argentina, con la terapia dual (lopinavir y ritonavir más lamivudina) frente a la triple (lopinavir y ritonavir más 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos) que a las 48 semanas mostró una eficacia no inferior a la triple terapia, mínimos fracasos virológicos y la mutación 184 en solo un paciente.

Como continuación a este ensayo, el estudio ANDES, con darunavir/ritonavir más lamivudina mostró que la terapia dual era tan efectiva como la triple.

En estos estudios las diferencias entre dos y tres fármacos han sido menores de 4%, una cifra claramente aceptable.

Posteriormente, el primer ensayo clínico con biterapia sin inhibidor de la proteasa fue SWORD, con dolutegravir y rilpivirina, en estrategia de simplificación en un combo de una pastilla al día, empleada en pacientes con carga viral indetectable y sin fracaso virológico en el año anterior, mostró que a las 48 semanas no hubo diferencias en cuanto a eficacia virológica, además solo un paciente desarrolló resistencia, pero la superó sin tener que modificar el tratamiento, y a los 2 años se vio una alta eficacia virológica.

También se cuenta con dos estudios importantes en paralelo, GEMINI 1 y GEMINI 2, llevados a cabo en pacientes naive con menos de 500.000 copias, que empleó dolutegravir con lamivudina frente a la triple terapia; el objetivo fue una carga viral menor de 50 a las 48 semanas de tratamiento y dicha pauta se mostró no inferior a la triple terapia con supresión virológica (ARN indetectable, de cero incluso mejor que con tres fármacos) similar a la triple terapia, con toxicidades similares y muy bajas mutaciones de resistencias.

El Dr. Imaz destacó los beneficios de la terapia dual frente a la triple en una menor toxicidad renal y ósea frente a tenofovir. Sin diferencias a las 48 semanas en cuanto a marcadores de inflamación como la proteína C reactiva y la interleucina-6. Carga viral no detectable, menor de 50 copias de ARN viral; velocidad de caída de la carga viral en las primeras 24 semanas, idéntica a la de la triple terapia. Viremia residual y reservorios no detectables. Además, son más baratos y tienen mayor coste efectividad (dolutegravir + lamivudina).

Long Acting: mayor calidad de vida y menor estigma 

En cuanto a los nuevos fármacos de terapia antirretroviral, Long Acting (de liberación retardada), el especialista destacó que precisan una menor frecuencia de dosis, no presentan interacciones en la absorción, no requieren un horario de tomas, ofrecen una mayor calidad de vida y menor estigma a los pacientes y de forma clara, mayor adherencia.

Estos fármacos se encuentran en presentaciones orales, intramusculares, intravenosas, implantes y parches. Son fármacos que son interesantes para determinadas personas, por ejemplo, aquellas que viajan mucho con un potencial en cuanto a adherencia. Algunos pacientes comentan que con estos fármacos incluso se llegan a olvidar de la enfermedad tras la inyección mensual o más espaciada en el tiempo. Sin duda el conocer bien al paciente y su motivación para esta terapia facilitan en gran medida que sea exitosa.

Por otro lado, admitió que también tienen algunos problemas, como las reacciones locales que son más frecuentes aunque leves; interacciones; riesgo de pérdida de dosis más complejo; semivida muy larga que precisa de una infraestructura más compleja para la administración de las dosis.

Los estudios fase 3 con cabotegravir más rilpivirina, como el estudio ATLAS en pacientes naive y FLAIR en pacientes ya tratados, con resultados a las 48 semanas no inferiores a la triple terapia, algunos pacientes con resistencias (4), pero con la posibilidad de identificar el tipo de paciente susceptible a desarrollarlas.

El especialista apuntó que actualmente se investigan nuevos fármacos con buenas perspectivas, como es el caso del MK8591 (Merck Sharp & Dohme) de administración por vía oral a dosis muy bajas, que se administraría cada 6 meses. También hay inhibidores de la cápside viral (Gilead) en desarrollo, en forma de administración subcutánea a administrar cada tres meses, así como profármacos de cabotegravir que serían de administración semestral.

El Dr. Imaz presentó las conclusiones de su exposición destacando que hoy se dispone de combinaciones de dos fármacos antirretrovirales que consiguen una eficacia similar al tratamiento antirretroviral triple clásico. Si los estudios a más largo plazo confirman los resultados de la biterapia, podría cambiar el paradigma de la terapia antirretroviral triple, en el sentido de que permiten mejorar la adherencia, mejoran la calidad de vida y reducen el estigma que conlleva para algunos pacientes la toma diaria de pastillas.

Recordó además que ya existen combinaciones de fármacos de administración intramuscular con similar eficacia que la terapia antirretroviral triple oral.

Hoy por hoy la triple terapia es el gold standard

Dra. Carmen Hidalgo

Por otra parte, la Dra. Carmen Hidalgo, del Servicio de Enfermedades Infecciosas, en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves, en Granada, España, defendió su postura en contra de las nuevas estrategias de terapia antirretroviral, que aclaró que más bien es un estado a favor de la triple terapia ya bien consolidada, precisando que "hay que partir de premisas e individualizaciones y no de estar a favor o en contra del empleo de dos o tres fármacos".

Inició su ponencia recordando que hoy en día los combos de tres fármacos tienen poca toxicidad y son el gold standard del tratamiento antirretroviral, con más de 110 ensayos clínicos y datos en estudios en vida real, por lo que hoy está claro el mejor tratamiento. Dentro de tres años no lo sabemos, el tiempo lo dirá. La triple terapia es efectiva/eficaz, potente, duradera y cómoda de usar. Sus objetivos son: ir más allá de lo indetectable, mantener la alta eficacia sin generar resistencias, estudiados en una amplia variedad de pacientes (embarazadas, niños, diagnósticos avanzados, mal adheridos, personas de edad avanzada) y alcanzar buenos niveles en los reservorios.

Ciertamente también tienen algunas desventajas, como mayor porcentaje de resistencias, mayor riesgo de fracaso virológico en determinados pacientes, no son utilizables en pacientes con menos de 200 CD4, incluso aparece en la ficha técnica, generan una mayor activación inmune y no son eficaces en cargas virales muy elevadas.

La terapia dual "carece de estudios en niños, en embarazadas, en coinfectados con el virus de la hepatitis B, en coinfectados con tuberculosis y en adictos a drogas por vía parenteral", destacó la experta.

Las desventajas de la terapia dual cubiertas con la triple

La Dra. Hidalgo hizo hincapié en que "todas las desventajas que se han encontrado en la terapia dual están cubiertas por la terapia triple, por eso aparecen como el esquema preferente en absolutamente todas las guías de práctica clínica de 2019, incluso en la nuestra de GeSIDA".

La especialista enumeró brevemente la solidez de diversos antirretrovirales incluidos en la triple terapia, empezando por dolutegravir en pacientes naive, que tiene 4 ensayos clínicos, uno en mujeres, y se puede emplear con CD4 bajos y altos, carga viral baja o alta, no hay que hacer estudios de resistencia basal, es decir, gana ‘por goleada’ a la terapia dual.

Otro fármaco de probada consistencia es un nuevo inhibidor de la integrasa que viene en un combo, bictegravir con emtricitabina y tenofovir (BIKTARVY), que ha mostrado ausencia de resistencias en pacientes naive, una eficacia no inferior a la dual a las 48 semanas, y la ausencia de interrupciones.

Lo mismo comentó del estudio de 2009 onceMRK que evaluó raltegravir en pacientes naive en primera línea, cuyos resultaados siguen vigentes con 1 solo comprimido diario.

Otra apuesta segura es el tratamiento con daronavir, que surgió en 2007 y se empleaba como el ultrarrescatador de pacientes, porque nos estábamos quedando sin fármacos; ahora lleva 11 años en la práctica clínica y no aparecen resistencias a inhibidores de la proteasa; se emplea en un solo combo y además funciona en todo tipo de pacientes.

Por otra parte, la Dra. Hidalgo comentó que, para pacientes pretratados con fracaso previo no existen estudios con la terapia dual y se cuenta con 20 con tres fármacos como: DAWNING (dolutegravir frente a lopinavir/ritonavir en pacientes con resistencias) y VIKING-3 (dolutegravir frente a raltegravir), con superioridad del primero y menos resistencias, y hasta 63% de pacientes rescatados. También apuntó los espectaculares resultados a las 48 semanas con la triple terapia en SWITCH (nevirapina, tenofovir y emtricitabina o lamivudina).[2]

Respecto a los ensayos en mujeres con triple terapia, hay algunos estudios con buenos resultados, GRACE, WAVES (mujeres naive, el inhibidor de la integrasa es superior al inhibidor de la proteasa), con menos contraindicaciones y efectos adversos. El estudio ARIA (dolutegravir es superior al inhibidor de la proteasa). Así como el estudio de simplificación en mujeres 1961 que concluyó que el esquema bictegravir con emtricitabina y tenofovir tiene un efecto similar y sin interrupciones por efectos adversos.

Adecuado funcionamiento en el escenario test and treat

En cuanto al test and treat como nueva estrategia para disminuir la infección por el virus de inmunodeficiencia humana, la especialista comentó que un metanálisis de 2018 indica que aumenta la supresión viral a los 14 meses al iniciar la terapia el mismo día del diagnóstico; esto aparece considerado en todas las guías clínicas y la triple terapia funciona adecuadamente en este escenario.

La Dra. Hidalgo concluyó que la terapia triple es el estándar del tratamiento antirretroviral, derivado de la experiencia acumulada que nos lleva a conocer perfectamente sus beneficios y limitaciones.

La terapia dual es una nueva opción, pero alternativa, en aquellos que no acepten la triple terapia (por toxicidad o intolerancia) con bajos niveles de activación inmune, ya que existe cierta preocupación de que la terapia dual pueda tener una mayor replicación residual que llevaría a una mayor activación y, por tanto, al desarrollo de eventos netos no-síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Finalmente, la especialista comentó: "No soy de biterapia ni de triterapia, soy del paciente, es prioritario emplear una terapia a medida", la versatilidad y la adaptación de la terapia antirretroviral al paciente es lo que debe predominar en la elección, así cada paciente debe tener una terapia a medida.

Los doctores Imaz e Hidalgo han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente en cuanto a sus presentaciones en el congreso.

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