CHICAGO, USA. Analizar el ADN tumoral circulante en biopsias líquidas al principio del tratamiento podría revelar cuáles pacientes con cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno (ER+) desarrollarán resistencia temprana a inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6, dicen investigadores de Reino Unido.
El ensayo se basó en el estudio PALOMA-3, en el cual pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ negativo para receptor epidérmico humano 2 (HER2-) que habían dejado de responder a la endocrinoterapia fueron aleatorizadas a palbociclib (Ibrance, Pfizer) más fulvestrant (Faslodex, AstraZeneca), o placebo más fulvestrant.
Los datos de sobrevida global presentados en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2018 demostraron que añadir palbociclib a fulvestrant mejoró la sobrevida 7 meses en comparación con solo fulvestrant, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Sin embargo, algunos subgrupos, como pacientes que eran sensibles a endocrinoterapia previa y mujeres posmenopáusicas, mostraron un beneficio en la sobrevida global con inhibidor de CDK4/6 frente a solo fulvestrant.
Marcadores genómicos
En el nuevo estudio, presentado en el Congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2019, se analizó si marcadores genómicos en ADN tumoral circulante en muestras de sangre podrían predecir progresión temprana.
El Dr. Ben O'Leary del Royal Marsden Hospital y The Institute of Cancer Research, Londres, Reino Unido, y sus colaboradores analizaron la sobrevida libre de progresión en 310 pacientes con una muestra de sangre inicial que se pudo evaluar para identificar mutaciones de genes, fracción tumoral circulante y aumento del número de copias de genes.
Encontraron que por cada incremento de 10% en la fracción tumoral de ADN tumoral circulante, el riesgo de progresión aumentaba 20%, mientras que mutaciones en el gen TP53 que se asociaban a metástasis viscerales y de tejido blando, aumentaban 84% el riesgo.
Además, la amplificación del número de copias del gen FGFR1 se asoció a un incremento de casi el triple en el riesgo de progresión de la enfermedad, aunque el número de pacientes en este análisis fue pequeño.
El Dr. O'Leary dijo a los asistentes al congreso que la asociación entre un alto riesgo de progresión temprana y fracción de tumor en ADN tumoral circulante, la ganancia de función de FGFR1 y las mutaciones de TP53 era un factor "pronóstico" y que no había interacción significativa con tratamiento.
Dijo que los resultados "podrían fundamentar estudios clínicos futuros en cáncer de mama ER+ para identificar poblaciones de pacientes con más riesgo que pudieran necesitar intensificación de tratamiento".
Verdadero impacto en la sobrevida
El coinvestigador Prof. Nicholas Turner, también del Institute of Cancer Research, dijo en un comunicado de prensa que aunque los tratamientos de acción molecular específica como palbociclib son "emocionantes" y están teniendo "un verdadero impacto en la sobrevida de mujeres con cáncer de mama", muchos tumores responden inicialmente pero luego adquieren resistencia.
Continuó: "Nuestro estudio reveló que una nueva prueba genética podría identificar desde el principio del tratamiento a las mujeres cuyos cánceres más probablemente desarrollarían con rapidez resistencia a palbociclib".
El Prof. Turner explicó que su plan de tratamiento podría ajustarse en forma correspondiente, "ensayando tratamientos adicionales desde el inicio para tratar de prevenir la resistencia, o planeando un cambio a otro tratamiento tan pronto como aparezca resistencia".
Para él, el siguiente paso crucial es "evaluar en un estudio clínico si ayudar a la atención directa a las mujeres con esta nueva prueba puede ofrecer mejor sobrevida y calidad de vida".
Parte clave de la herramienta
El Prof. Paul Workman, director ejecutivo de The Institute of Cancer Research, hizo hincapié en que la aparición de resistencia a tratamiento por los cánceres es "el reto más importante que afrontamos para mejorar la sobrevida y la calidad de vida de las pacientes".
"Las llamadas pruebas de biopsia líquida como esta son una parte clave de nuestras herramientas para estar al tanto de la adaptabilidad y la evolución de los cánceres, y captar los signos más tempranos de resistencia a fármacos".
El Dr. O'Leary comenzó su presentación señalando que, aunque añadir inhibidores CDK4/6 a la endocrinoterapia ha mejorado los desenlaces clínicos en cáncer de mama ER+ avanzado, algunas pacientes tienen recaídas tempranas mientras reciben tratamiento.
Sin embargo, no se han establecido biomarcadores que identifiquen cuáles pacientes tendrán recaída temprana.
También se dispone de escasos datos respecto a si las múltiples características genómicas asociadas a un pronóstico desfavorable en cáncer de mama ER+ en etapa temprana son transferibles al contexto de enfermedad avanzada.
El Dr. O'Leary dijo que no obstante la fracción de ADN tumoral circulante se ha asociado a un pronóstico clínico desfavorable en pacientes con cáncer de mama triple negativo, y la técnica es un método promisorio para genotipificar el cáncer.
PALOMA-3
Por consiguiente, él y sus colaboradores recurrieron al estudio PALOMA-3 y estudiaron muestras de plasma reunidas al inicio en 459 de las 521 pacientes con cáncer de mama HER2-, ER+ avanzado que participaron.
Utilizaron dos paneles de secuenciación de amplicón para realizar análisis de ADN tumoral circulante en las muestras.
Específicamente, buscaron mutaciones en 17 genes conductores y relacionados con CDK4/6 elegibles como objetivo y calcularon la fracción tumoral, con base en 827 polimorfismos de un solo nucleótido de línea germen comunes.
Además, la ganancia en número de copias se determinó mediante evaluación del estado de amplificación de 11 genes bien conocidos.
Tras excluir muestras con DNA insuficiente en las cuales fracasó el ensayo, los investigadores tuvieron 331 muestras iniciales para evaluación de la mutación, así como 401 muestras para determinar la fracción tumoral y ganancia en número de copias.
Los dos análisis se pudieron realizar en 310 muestras.
El Dr. O'Leary señaló la importancia de que el efecto de palbociclib en estos subgrupos de pacientes fue equivalente al observado en el estudio global.
Los investigadores encontraron que la fracción de tumor de >10% en ADN tumoral circulante se asociaba a progresión temprana en grupos con palbociclib y placebo.
Entre pacientes que recibieron placebo y fulvestrant, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 2,8 meses para aquellas con una fracción de tumor de >10% frente a 5,5 meses para aquellas con una fracción más baja, o un para progresión de 1,767 (p=0,0035).
En el grupo con palbociclib más fulvestrant, la mediana de sobrevida libre de progresión en pacientes con una fracción de tumor de >10% fue 9,2 meses, mientras que fue 13,6 meses en pacientes con una fracción más baja, a un hazard ratio de 1,616 (p=0,0038).
Las mutaciones más frecuentes en las muestras iniciales fueron en ESR1, PIK3CA, TP53 y NF1.
Al igual que en estudios previos, las mutaciones en ESR1 se asociaron significativamente a estado posmenopáusico, sensibilidad endocrina, tratamiento previo con inhibidor de aromatasa y número de líneas de tratamiento por metástasis. Además, el equipo encontró una relación con metástasis óseas (p<0,05 para todos).
En cambio, las mutaciones en TP53 se asociaron significativamente a metástasis viscerales, metástasis a tejidos blandos y ganglios linfáticos y número de sitios de enfermedad (p<0,05 para todos).
Los análisis demostraron que, en el grupo con placebo, las mutaciones de TP53 se asociaron a progresión temprana, a una mediana de sobrevida libre de progresión de 1,8 meses frente a 5,4 meses en pacientes sin tales mutaciones, o un hazard ratio para progresión de 2,262 (p=0,0038).
En el grupo con palbociclib, pacientes con mutaciones en TP53 tuvieron una mediana de sobrevida libre de progresión de 2,7 meses frente a 12,7 meses en las que no las tenían, con un hazard ratio de 1,996 (p=0,0024).
El Dr. O'Leary puntualizó que, aunque la prevalencia de la ganancia en el número de copias en pacientes con una fracción de tumor de más de 10% era, en 38,9%, similar a la observada en cáncer de mama primario, una limitación es que se necesita en primer lugar una mayor fracción de tumor para detectar tales ganancias en ADN tumoral circulante.
No obstante, los datos revelaron que la ganancia de FGFR1 se asociaba a progresión temprana, con una mediana de sobrevida libre de progresión en el grupo con placebo de 1,8 meses frente a 4,8 meses en aquellas sin ganancia de FGFR1, a un hazard ratio para progresión de 3,609 (p<0,0001).
En pacientes tratadas con palbociclib, la ganancia de FGFR1 se asoció a una sobrevida libre de progresión mediana de 3,9 meses frente a 12,0 meses en pacientes sin ella, a un hazard ratio de 3,398 (p<0,0001).
Sin embargo, señaló el Dr. O'Leary, que los números de pacientes con ganancia de FGFR1, especialmente en el grupo con placebo, eran pequeños, de manera que los resultados debían interpretarse con cautela.
Análisis multivariable
Enseguida, los investigadores llevaron a cabo un análisis multivariable en las 310 pacientes de ambos grupos de tratamiento para identificar factores significativamente asociados a sobrevida libre de progresión.
Para confirmar la validez del ejercicio, examinaron el efecto de palbociclib después de ajustar respecto a manifestaciones clínicas y patológicas iniciales, encontrando que el fármaco se asociaba a una reducción significativa en el riesgo de progresión, a un hazard ratio de 0,43 (p<0,0001).
Observaron que la ganancia en número de copias del gen FHFR1 se asociaba a un incremento significativo en el riesgo de progresión, con un hazard ratio de 2,9 (p=0,004).
Las mutaciones en TP53 también se vincularon a un aumento en el riesgo de progresión, con un hazard ratio de 1,8 (p=0,0011), lo mismo que la fracción de tumor, con un hazard ratio por incremento de unidad de 10% de 1,2 (p=0,0001).
En general, 5,3% de las pacientes tuvieron ganancia de FGFR1, mientras que 14,5% tuvieron una mutación de TP53, y 37,7% una fracción de tumor de >10% en ADN tumoral circulante, lo que indica que, puesto que algunas pacientes tienen más de un factor de riesgo, se podría identificar a 42,3% como portadoras de un incremento en el riesgo de recaída temprana.
Mecanismos adicionales
El comentarista invitado Dr. Philippe Bedard, de la University of Toronto y el Princess Margaret Cancer Centre, en Toronto, Canadá, señaló que hay muchos mecanismos mediante los cuales el cáncer de mama puede volverse resistente a inhibidores de CDK4/6.
Dijo que el presente estudio muestra que "hay otros marcadores extracelulares adicionales en el espécimen pre-tratamiento que pueden asociarse con el pronóstico".
La ventaja de la fracción de tumor, explicó, es que no requiere conocimiento de variantes tumorales, y que una alta fracción de tumor se asocia a metástasis viscerales. Por consiguiente, puede reflejar la carga tumoral global.
Sin embargo, señaló el Dr. Bedard, que se identificó una fracción de tumor aumentada en solo cerca de un tercio de las pacientes de la población del estudio, en comparación con más de la mitad en un estudio previo sobre cáncer de mama triple negativo.
Luego, dijo que la mutación TP53 es un marcador de biología agresiva que se asocia a metástasis viscerales y a una alta fracción de tumor.
Además, estudios previos han indicado que se asocia a un aumento de más del doble en el riesgo de mortalidad en cáncer de mama ER+, HER2- metastásico.
Puntualizó que, una vez más, se ha detectado mutación de TP53 en un tercio de las pacientes pero aquí solo en 13%, "lo cual puede reflejar diferencias en la población de pacientes pero también puede ser una cuestión técnica".
El Dr. Bedard explicó que esto puede deberse a que el ensayo de amplicón solo abarca exones 5-8 pero TP53 es un gen de gran tamaño que abarca muchos exones diferentes.
Por último, dijo que detectar ganancia de copias en FGFR1 es un "reto técnico", aunque señaló que, aquí, los resultados fueron similares a los observados en MONALEESA-2, lo cual describió como "alentador".
En consecuencia, los datos respaldan la inclusión de la alteración de FGFR en, por ejemplo, detecciones de resistencia en todo el genoma y su detección en biopsias de progresión post-endocrina.
El Dr. Bedard concluyó: "Este es un campo terapéutico importante que puede ser la fuente de futuros estudios clínicos que pueden dirigirse a esta población específica de pacientes".
PALOMA-3 fue patrocinado por Pfizer.
El Dr. O'Leary refiere financiación para investigación - Pfizer (institucional). El Dr. Turner informa funciones de consultoría o asesoría - AstraZeneca, Bicycle Therapeutics, Bristol-Myers Squibb; Lilly; Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, Roche; Tesaro; financiación para investigación - AstraZeneca (Institucional); Bio-Rad (Institucional); Clovis Oncology (Institucional); Guardant Health (Institucional); Pfizer (Institucional); Roche (Institucional).
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Citar este artículo: Biopsias líquidas predicen en etapa temprana la progresión de cáncer de mama ER+ - Medscape - 12 de jun de 2019.
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