Enzalutamida se une a lista de tratamiento inicial para cáncer de próstata metastásico

Nick Mulcahy

Conflictos de interés

11 de junio de 2019

CHICAGO, USA. El inhibidor de receptor de andrógeno oral enzalutamida (Xtandi, Pfizer/Astellas) es una opción de tratamiento de primera línea eficaz en hombres con cáncer de próstata metastásico, concluyen investigadores que informan sobre el estudio de fase 3 ENZAMET.[1]

Dr. Christopher Sweeney

Enzalutamida mejoró significativamente la sobrevida global en comparación con un antiandrógeno no esteroideo habitual cuando ambos se añadieron al tratamiento estándar en este contexto, informó el autor principal, Dr. Christopher Sweeney, del Dana Farber Cancer Institute, en Boston, Estados Unidos.

El tratamiento estándar era un análogo de hormona liberadora de hormona luteinizante o castración quirúrgica. Notablemente, el tratamiento estándar también incluía uso temprano de docetaxel (Taxotere, Pfizer) en casi 45% de los pacientes, lo que permitió a investigadores también informar sobre este "subgrupo de interés". En total, los investigadores aleatorizaron a 1.125 hombres con cáncer de próstata metastásico para que recibieran tratamiento estándar más enzalutamida o un antiandrógeno no esteroideo habitual (bicalutamida, nilutamida o flutamida).

La tasa de sobrevida global a 3 años, que fue el criterio principal de valoración, fue 80% en el grupo con enzalutamida y 72% en el grupo con antiandrógeno no esteroideo (hazard ratio [HR]: 0,67; p = 0,002).

Los criterios para la comunicación temprana se cumplieron en el primer análisis provisional tras una mediana de seguimiento de 33 meses. En este lapso de tiempo, 64% del grupo con enzalutamida todavía estaban recibiendo su tratamiento asignado en el estudio, en comparación con solo 36% del grupo con antiandrógeno no esteroideo.

Enzalutamida también mejoró sustancialmente el tiempo transcurrido hasta la progresión, en comparación con antiandrógeno no esteroideo (p < 0,001).

El estudio fue presentado en la sesión plenaria del Congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2019 y fueron simultáneamente publicados en la versión electrónica de New England Journal of Medicine.

En una conferencia de prensa en el congreso, el Dr. Sweeney resumió que enzalutamida más tratamiento estándar "representa una opción apropiada para hombres con cáncer de próstata metastásico que comienzan la supresión de testosterona".

Diseño de estudio complejo

Los resultados son gran noticia, pero el Dr. Sweeney reconoció que interpretar estos resultados tempranos a tres años es complejo.

La complejidad deriva en parte de los hallazgos en subgrupos preespecificados de pacientes que recibieron y no recibieron docetaxel como parte del tratamiento estándar en el estudio.

ENZAMET es el primer estudio sobre cáncer de próstata sensible a hormona metastásico en que se informan datos de sobrevida global con un inhibidor de receptor de andrógeno (enzalutamida) y resultados en una serie de pacientes que también recibieron al mismo tiempo docetaxel, explicó el Dr. Sweeney.

Para los hombres cuyo tratamiento estándar incluyó docetaxel (n = 503), no hubo diferencia significativa en la sobrevida global entre el grupo que recibió enzalutamida y el grupo con antiandrógeno no esteroideo a tres años (HR: 0,90). "No vemos un efecto de tratamiento significativo [de enzalutamida] en este análisis temprano", dijo el Dr. Sweeney. "Esta es la primera información que como investigadores tendremos que considerar muy bien: cuál tratamiento administrar a nuestros pacientes si han recibido docetaxel", añadió.

En otras palabras, si enzalutamida no tiene ventajas para la sobrevida en pacientes que también reciben docetaxel, entonces tal vez al ser un tratamiento más costoso, puede no administrarse en esta etapa temprana, pues docetaxel puede en cambio hacer el trabajo, sobre todo en pacientes seleccionados, señaló.

Enzalutamida tiene un costo cercano a 10.000 dólares por mes, dijo el Dr. Sweeney, mientras que la quimioterapia es mucho menos costosa.

Sin embargo, este escenario clínico precisa un comentario adicional. La mayoría de los hombres en el subgrupo con docetaxel (71%) tenían enfermedad metastásica de gran volumen y pronóstico desfavorable (cuatro o más metástasis viscerales).

Por otra parte, para hombres cuyo tratamiento con tratamiento estándar no incluyó docetaxel (n = 622), hubo de hecho una diferencia notable en la sobrevida global entre el grupo con enzalutamida y el grupo con antiandrógeno no esteroideo a 3 años (HR: 0,53). Solo cerca de un tercio (37%) de estos hombres tenían enfermedad de gran volumen. En otras palabras, enzalutamida fue eficaz para mejorar la sobrevida cuando no competía con docetaxel y en pacientes con enfermedad principalmente de bajo volumen.

Los efectos adversos importantes en los últimos 30 días del tratamiento del estudio ocurrieron en 42% de los hombres del grupo con enzalutamida y en 34% del grupo con antiandrógeno no esteroideo, lo cual fue "proporcional a las diferentes duraciones del tratamiento de estudio", informan los autores del estudio en su resumen para el congreso.

Sin embargo, por lo que respecta a efectos adversos, el Dr. Sweeney puntualizó que en comparación con el grupo que recibió antiandrógeno no esteroideo, el grupo con enzalutamida tuvo tasas más altas de hipertensión de grados 2 y 3, fatiga, caídas y síncope, lo mismo que convulsiones (cualquier grado). "Como médicos tenemos que decir, '¿están los pacientes suficientemente aptos incluso para la hormona enzalutamida?'", agregó el Dr. Sweeney, añadiendo que los médicos deben asesorar a los pacientes en torno al riesgo.

También resaltó el hecho de que la tasa de suspensiones de tratamiento a consecuencia de efectos adversos relacionados con el fármaco fue 16% en el grupo con enzalutamida frente a 4% en el grupo con antiandrógeno no esteroideo. Asimismo, siete pacientes (1%) en el grupo con enzalutamida presentó convulsiones, frente a ningún paciente en el grupo con antiandrógeno no esteroideo.

¿Qué utilizar como tratamiento inicial?

En la actualidad, en Estados Unidos, enzalutamida está indicada para tratar a pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico que previamente han recibido docetaxel. También está indicada para tratar a hombres con cáncer de próstata resistente a castración, no metastásico, de etapa más temprana.

Enzalutamida ahora se utilizará en este nuevo contexto de cáncer de próstata sensible a hormona metastásico, predijo el Dr. Charles Drake, Ph. D., director de oncología genitourinaria, New York-Presbyterian/Columbia University Medical Center, y director asociado para investigación clínica, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Ciudad de Nueva York, Estados Unidos, quien no intervino en el nuevo estudio.

"Creo que este será un esquema que las personas utilizarán como tratamiento de primera línea", dijo a Medscape Noticias Médicas.

En la actualidad se dispone de dos opciones de tratamiento establecidas en el contexto de primera línea, señaló.

Hombres con cáncer de próstata sensible a hormona metastásico tienen un beneficio para la sobrevida cuando se añade quimioterapia con docetaxel o acetato de abiraterona (Zytiga, Janssen) al tratamiento de privación de andrógeno; los dos métodos son tratamientos estándar actuales y están respaldados por evidencia de los estudios clínicos principales, dijo el Dr. Drake, a quien se le pidió su comentario.

Pacientes con cáncer de próstata sensible a hormona metastásico y sus médicos en este contexto de primera línea ahora tienen más opción, dijo. Sin embargo, el presente estudio es solamente una ayuda parcial.

"Estos tipos de estudios [como ENZAMET] no son tal vez tan útiles para que los pacientes tomen una decisión entre todas las opciones actuales, pero están diseñados para demostrar, por ejemplo, que enzalutamida se asocia a una mejor sobrevida a largo plazo por contraposición al tratamiento estándar antiguo", dijo el Dr. Drake a Medscape Noticias Médicas.

En los estudios hipotéticos de comparación directa, el Dr. Drake sospecha que las opciones actuales tendrían una eficacia muy similar. "Dudo que abiraterona sea mejor que quimioterapia, o que quimioterapia sea mejor que abiraterona. Dudo que enzalutamida sea mejor que quimioterapia o abiraterona".

El Dr. Sweeney tuvo ideas similares, llamando a la competencia potencial entre los agentes rivales como un probable caso de "Pepsi contra Coca".

"No hay evidencia de que uno sea mejor que el otro", dijo la Dra. Tanya Dorff, de City of Hope Cancer Center, Duarte, California, quien fungió como comentarista en el congreso. Asimismo, ningún estudio ha señalado sinergia cuando se utilizan los agentes en combinación, dijo.

La Dra. Dorff puntualizó que algunas características vuelven a un agente más atractivo que el otro. Por ejemplo, la quimioterapia es un tratamiento a corto plazo, mientras que los antiandrógenos son tratamientos a largo plazo de todos los días.

Enzalutamida tiene la ventaja de no requerir esteroides (como abiraterona) pero tiene la desventaja de causar fatiga, entre otros efectos adversos, añadió. Docetaxel se asocia a neuropatía periférica y otros efectos secundarios.

El uso de abiraterona no es recomendable en pacientes que tienen riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular, dijo.

Colaboración importante

El nuevo estudio fue una colaboración entre la University of Sydney; el Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group; el National Health and Medical Research Council, Australia; Cancer Trials Ireland y el NCIC Clinical Trials Group.

Los criterios de exclusión fueron quimioterapia citotóxica previa por cáncer de próstata, diferente a docetaxel.

El Dr. Sweeney explicó que la aleatorización en ENZAMET se estratificó según diversas variables, incluyendo la ya mencionada docetaxel temprano frente a sin docetaxel. Otra variable fue el volumen de la enfermedad: volumen elevado (cuatro o más metástasis viscerales) frente a volumen bajo. Los autores llevaron a cabo análisis de subgrupo relacionados para evaluar posible modulación del efecto del tratamiento.

Tabla. Algunos análisis de subgrupo

Grupo (n) Hazard ratio (IC 95%) Sobrevida global a 3 años con antiandrógeno no esteroideo Sobrevida global a 3 años con ENZA
Enfermedad de gran volumen (596) 0,74 (0,55 – 1,01) 64% 71%
Enfermedad de bajo volumen (529) 0,48 (0,28 – 0,80) 82% 90%
DOC temprano no planeado (622) 0,53 (0,36 – 0,73) 70% 83%
DOC temprano planeado (503) 0,90 (0,62 – 1,35) 75% 74%

Los investigadores del estudio recibieron financiación de Astellas, laboratorio productor de enzalutamida, para llevar a cabo este estudio patrocinado por investigador. El Dr. Sweeney ha prestado servicios en funciones de consultoría o asesoría a Astellas al igual que a otras compañías farmacéuticas y ha recibido financiación para investigación de Astellas y otras compañías. El Dr. Drake ha prestado sus servicios como consultor remunerado en Janssen, el laboratorio productor de apalutamida y en Bayer, fabricante de darolutamida. La Dra. Dorff ha prestado sus servicios como consultor en Astellas y tiene vínculos económicos con otras compañías farmacéuticas.

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