Antecedentes
En el contexto de los estudios de seguridad cardiovascular, LEADER (liraglutida; uso diario) y SUSTAIN-6 (semaglutida; semanal), los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) han mostrado que reducen un compuesto de eventos cardiovasculares (muerte por causa cardiovascular, infarto al miocardio no fatal y evento vascular cerebral isquémico no fatal) en relación al placebo en personas con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Por lo anterior, diversas asociaciones, incluyendo la American Diabetes Association (ADA), han recomendado en estos pacientes el uso en primera línea de estos fármacos inyectables.
De los análogos de GLP-1, dulaglutida, posee un perfil farmacocinético que permite su administración semanal por la modificación de la molécula original de GLP-1 agregándosele un fragmento Fc de IgG4 humana que la protege de su desactivación por la dipeptidil peptidasa 4 sérica. En personas con diabetes de tipo 2, dulaglutida ha mostrado reducir los niveles de hemoglobina glucosilada (rango: 1,1% a 1,4%) y también provocar pérdida de peso (2,2 kg a 3 kg) a través de sus efectos en el receptor de GLP-1. Por estos motivos, este medicamento es una de las alternativas más utilizadas para el manejo de las personas con diabetes de tipo 2 y comorbilidades como sobrepeso u obesidad.
Seguridad cardiovascular
Nos encontrábamos a la espera de los datos del análisis de seguridad cardiovascular con dulaglutida del estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo de dulaglutida (REWIND) en personas con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o de alto riesgo. Estos datos se presentaron en el Congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2019.
El estudio REWIND incluyó a 9.901 pacientes con diabetes de tipo 2 a los que se les asignó a recibir la dosis máxima de dulaglutida (1,5 mg semanales) o placebo.
El desenlace primario fue un compuesto de eventos cardiovasculares (muerte por causa cardiovascular, infarto al miocardio no fatal y evento vascular cerebral isquémico no fatal). Se tomó como desenlace secundario a un compuesto de alteraciones microvasculares (retinopatía y renales).
Las características demográficas iniciales de los participantes estaban equilibradas, con edad media de 66,2 años. 31,5% de la población presentaba una enfermedad cardiovascular establecida. Además, la duración mediana inicial de la diabetes fue de 9,5 años (rango intercuartílico [RI]: 5,5 a 14,5 años), con una mediana de hemoglobina glucosilada (HbA1c) basal de 7,2% (RI: 6,6% a 8,1%).
Los participantes fueron seguidos por casi 5 años y medio y en este tiempo, se observó que el desenlace primario se presentó en 12,0% de los sujetos asignados al grupo de dulaglutida, comparado con 13,4% de los asignados a placebo (hazard ratio [HR]: 0,88; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,79 a 0,99; p = 0,026).
Al separar cada componente del desenlace primario se destaca que la diferencia entre los grupos fue relacionada a una menor tasa de episodios cerebrales isquémicos no fatales, 2,7% con dulaglutida frente a 3,5% con el placebo (HR: 0,76; IC 95%: 0,61 a 0,95; p = 0,017).
Asimismo, en un análisis de subgrupos entre aquellos con enfermedad cardiovascular previa y HbA1c menor o mayor a 7,2%, no se encontraron diferencias entre los grupos de acuerdo a edad, género, índice de masa corporal.
Por último, dulaglutida redujo de manera significativa la HbA1c (-0,61%), el peso (-1,46 kg) y la presión arterial sistólica (-1,7 mm Hg).
Punto de vista
REWIND, similar a los otros estudios con análogos de GLP-1, muestra una disminución en los desenlaces cardiovasculares con el uso semanal de dulaglutida a dosis de 1,5 mg, observándose una divergencia entre los grupos en las curvas de eventos cardiovasculares desde los 12 meses del estudio.
Sin embargo, a diferencia de los otros estudios de seguridad cardiovascular con análogos de GLP-1, REWIND fue diseñado para mostrar superioridad de dulaglutida en relación al placebo (SUSTAIN-6 con semaglutida fue de no-inferioridad) y ha sido el de mayor seguimiento (5,4 años). Además, los estudios anteriores reclutaron sujetos con HbA1c más alta, de mayor duración de diabetes y mayor proporción de enfermedad cardiovascular establecida (dulaglutida 31,5% frente a 58,8% semaglutida) lo que de manera intuitiva se puede interpretar como una población de mayor riesgo en la que por lo tanto, los efectos de una estrategia terapéutica pueden ser observados con mayor magnitud.
Una de las lecciones con REWIND es que dulaglutida también mostró beneficio en un grupo con menores tasas de eventos cardiovasculares, situación que abre la posibilidad de usar esta alternativa en personas con menor riesgo cardiovascular.
Con la evidencia acumulada, se puede concluir que, a través de múltiples mecanismos (mejoría en la HbA1c, pérdida de peso, baja de tensión arterial), los GLP-1 poseen un efecto de clase que los convierte en una opción adecuada para las personas con diabetes de tipo 2, en especial, de aquellos con alto riesgo cardiovascular. Por desgracia, una de las desventajas de esta clase de medicamentos es el alto costo. Lo último se vuelve una barrera para su acceso en países con bajos recursos económicos, por lo que su disponibilidad se volverá uno de los aspectos importantes en los siguientes años.
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Citar este artículo: REWIND: Estudio de seguridad cardiovascular con dulaglutida - Medscape - 9 de jun de 2019.
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