Profilaxis preexposición al virus de inmunodeficiencia humana

Matías A. Loewy

3 de junio de 2019

SAN MIGUEL DE TUCUMÁN, ARG. Nuevos fármacos orales, agentes inyectables de acción prolongada, implantes, anticuerpos, anillos vaginales y hasta parches con microagujas aparecen en un horizonte más o menos próximo para amplificar las opciones de la profilaxis preexposición al virus de inmunodeficiencia humana, lo que permitiría transformarla en una estrategia decisiva para frenar la epidemia.

Dr. Raphael Landovitz

El único esquema de profilaxis preexposición aprobado hasta ahora, fumarato de disoproxilo de tenofovir y emtricitabina por vía oral (Truvada, Gilead Sciences), "puso esta terapia muy alta en términos de efectividad preventiva", manifestó el Dr. Raphael Landovitz, profesor de Medicina del Center for Clinical AIDS Research & Education de la University of California Los Angeles, en Estados Unidos.

Sin embargo, "la experiencia en anticoncepción y planificación familiar muestra que mientras más herramientas se provean, más oportunidades hay de que algún producto sea aceptable por el individuo en algún punto de su vida", agregó el Dr. Landovitz en su conferencia Profilaxis preexposición: todo lo que hay que saber sobre PrEP en 45 minutos, que brindó en el marco del XIX Congreso de la Sociedad Argentina de Infectología, SADI 2019, que tuvo lugar del 9 al 11 de mayo.[1]

El Dr. Landovitz repasó resultados de distintos ensayos clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad de la combinación fumarato de disoproxilo de tenofovir/emtricitabina en la profilaxis preexposición en parejas heterosexuales serodiscordantes u hombres que tienen sexo con hombres, desde el estudio iPrEx (2010) hasta el IPERGAY (2015), que probó la administración "a demanda".

Según el Dr. Landovitz, la distinta efectividad protectora documentada en los estudios (desde 6% en mujeres y 42% en hombres hasta 66% en mujeres y 86% en hombres) guarda una relación casi lineal con la adherencia o proporción de participantes con niveles detectables de la medicación en el organismo.

"Si no tomas la droga, no puedes esperar que funcione", resumió el también codirector del Center for HIV Identification, Prevention and Treatment Services, una colaboración de investigadores de UCLA, Charles Drew University of Medicine and Science, Friends Research Institute y RAND Corporation, en Estados Unidos.

En análisis post hoc dijo que hombres y mujeres que tomaron la combinación a diario y sin interrupciones lograron un efecto protector "superior a 90%".

Asimismo, el Dr. Landovitz sugirió que la mayor efectividad de la estrategia en hombres, en comparación con las mujeres, podría relacionarse con el hecho de que las drogas alcanzan concentraciones 100 veces mayores en tejido rectal que en vaginal, por lo que el efecto se relaciona con la vía de transmisión sexual más que por el sexo de los pacientes.

Con referencia a los efectos adversos, la medicación se asocia con un riesgo de deterioro de la función renal y con pérdida de la densidad mineral ósea en cadera y columna vertebral (alrededor de 1% al año).

Sin embargo, el Dr. Landovitz aseguró que podrían existir formas de manejar ese riesgo. Para el primero de los eventos secundarios se han identificado factores predictores: personas mayores de 40 o 50 años y aquellos con depuración de creatinina basal inferior a 90 ml/min.[2] En esos casos, o si se advierte una caída de la depuración renal de creatinina, "una estrategia que probablemente se podría probar es la dosis a demanda", sobre todo si los encuentros sexuales no son tan frecuentes.

En tanto, con el objeto de mitigar la toxicidad ósea, sobre todo en pacientes con osteopenia o antecedentes de fracturas, el especialista citó evidencias recientes que sugieren que la suplementación con vitamina D podría ser beneficiosa.[3] También se sabe que la pérdida mineral se revierte con la interrupción del esquema.

Enfoques futuros

La profilaxis preexposición con fumarato de disoproxilo de tenofovir/emtricitabina es muy efectiva, insistió el Dr. Landovitz, "pero hay que recordar a los pacientes que nada es perfecto". Señaló que en la literatura hay cinco casos documentados de pacientes que adquirieron la infección por el virus de inmunodeficiencia humana después de tomar todos los días el régimen preventivo.

"En cuatro de los cinco casos se trató de cepas circulantes resistentes del virus de inmunodeficiencia humana, por lo que no hay antirretrovirales suficientemente potentes para frenar la transmisión", añadió.

El caso restante podría atribuirse a un efecto que denominó ‘de alta inoculación con múltiples exposiciones’. "Era un paciente neerlandés que tenía entre 50 y 75 parejas sexuales para coito anal receptivo por mes, la vasta mayoría infectada con el virus de inmunodeficiencia humana. Era como si hubiera un río con diques en ambas orillas que contienen el cauce. No importa qué tan alto se construyan esos muros: si hay una tormenta horrible y el río desborda en forma masiva, no se podrá impedir que se inunden los campos".

En el resto de su exposición, el Dr. Landovitz pasó revista a posibles futuros enfoques de profilaxis preexposición en distinta etapa de desarrollo, y que podrían aplicarse de manera regular o "a demanda".

Estos fueron sus comentarios:

Maraviroc: por su mecanismo de acción antagonista del correceptor CCR5 que bloquea el ingreso del virus a las células, el fármaco oral que ya está aprobado para tratamiento aparecía como "potencialmente muy excitante" para la profilaxis preexposición. Un ensayo clínico con 406 participantes mostró cinco casos de seroconversión entre quienes tomaban maraviroc solo o como parte de un esquema con fumarato de disoproxilo de tenofovir, aunque subsiste la duda de si fue una verdadera falla del fármaco o los pacientes no tomaban la medicación.

De todos modos, un estudio in vitro en muestras de tejido rectal de hombres bajo tratamiento con maraviroc sugiere que se pueden infectar más fácil que aquellos que utilizan otros regímenes de profilaxis preexposición, lo cual frenó ensayos clínicos posteriores.[4]

Tenofovir alafenamida: es un nuevo éster de tenofovir que tiene menos toxicidad renal y ósea que la versión como fumarato de disoxoprilo, pero es igualmente efectivo como tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana. El estudio de fase III DISCOVER, que evaluó a más de 5.300 hombres que tuvieron sexo con hombres y mujeres transgénero y tuvieron seguimiento hasta por 96 semanas, mostró que el esquema con tenofovir alafenamida/emtricitabina no fue inferior al clásico con fumarato de disoxoprilo de tenofovir/emtricitabina.[5]

De hecho, en pacientes con alta adherencia a la indicación solo hubo una seroconversión en ambas ramas. "Es un resultado fenomenal desde el punto de vista de salud pública", aunque resta dilucidar si es una alternativa mejor a la combinación tradicional.

Agentes inyectables de larga acción: son una opción atractiva para la gente que no quiere tomar pastillas todos los días. Pero si uno interrumpe su administración, permanecen en el cuerpo durante largo tiempo. Y eso puede ser un problema, porque si uno adquiere la infección por el virus de inmunodeficiencia humana en ese período posterior, podría volverse resistente a ese agente. La droga que hasta ahora ha avanzado más en ensayos clínicos es cabotegravir, un inhibidor de la integrasa que se inyecta por vía intramuscular y tiene una vida media de 40 - 65 días.

En estudios de fase II ha probado ser segura y efectiva en hombres y mujeres, aunque subsiste la preocupación por la larga "cola" farmacocinética o remanente de medicación en sangre que puede detectarse en hombres y mujeres hasta 134 y 182 semanas después de la última dosis, respectivamente.[6] Ahora hay en marcha un estudio clínico de fase III con una inyección mensual intramuscular y "los primeros resultados podrían estar en algún momento del año próximo". Es inminente que estas opciones estén disponibles, aunque resolverán algunos y no todos los desafíos.

Anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes: en numerosas enfermedades infecciosas, incluyendo sarampión, polio, hepatitis A y B, rabia, varicela zoster y bronquiolitis por virus respiratorio sincitial, existe una larga tradición de usar anticuerpos como forma de prevenir o limitar la infección. ¿Por qué no entonces con el virus de inmunodeficiencia humana?

Actualmente hay varios anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes en distintas etapas de desarrollo. Uno de ellos, VRC01, descubierto en la sangre de un paciente que logró controlar la infección durante más de 15 años sin fármacos, está siendo probado en sendos ensayos clínicos de fase II (AMP o "Prevención mediada por anticuerpos") que incluyen 2.700 hombres y personas transgénero que tienen sexo con hombres en Estados Unidos, Brasil y Perú.[7]

La expectativa de los investigadores es seguir el modelo utilizado para el control de la artritis reumatoidea o algunos cánceres: aplicar los anticuerpos por vía subcutánea o mediante infusión endovenosa de manera periódica, por ejemplo, cada 6 meses, de modo tal de lograr una elevada eficacia protectora.

Dispositivos implantables: a la manera de los implantes anticonceptivos, se podrían introducir debajo de la piel para liberar niveles sostenidos de un fármaco antirretroviral. Y a diferencia de la medicación inyectable de acción prolongada, tienen la ventaja de que se podrían remover en caso de alguna toxicidad. Se han desarrollado prototipos de un implante subcutáneo biodegradable que libera tenofovir alafenamida, pero esa droga no sería aceptable por el grado de irritación local que produce.[8]

Otros fármacos que empiezan a explorarse para ese uso son cabotegravir y el inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido MK-8591, antes conocido como EFdA.

Anillos vaginales: un discreto anillo vaginal flexible de silicona que libera el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa dapivirina, y que la mujer debe insertarse mensualmente, fue desarrollado por International Partnership for Microbicides y tuvo resultados algo decepcionantes en ensayos clínicos de fase III, con un efecto protector que ronda 30%.

Sin embargo, análisis interinos de dos ensayos clínicos abiertos sugieren que con mayor uso la reducción del riesgo puede llegar a 50%. Actualmente está bajo revisión regulatoria de la European Medicines Agency para aprobarla como estrategia preventiva. La idea es que "algo es mejor que nada".

Parches con microagujas: todavía en fases tempranas de investigación, consiste en un parche con diminutas agujas que pueden inocular en la dermis vacunas o antirretrovirales. El enfoque mostró ser seguro y efectivo en un ensayo de fase I con la vacuna de influenza y hay un proyecto colaborativo en marcha para emplearlo en la profilaxis preexposición al virus de inmunodeficiencia humana.[9] "Es una de las técnicas más excitantes en desarrollo".

Uno de los asistentes a la disertación, el Dr. Pedro Cahn, expresidente de la International AIDS Society y director científico de la Fundación Huésped, en Buenos Aires, celebró el avance de las investigaciones en profilaxis preexposición al virus de inmunodeficiencia humana.

"Al principio no era un entusiasta de esa estrategia porque los resultados iniciales no eran alentadores", comentó el Dr. Cahn a Medscape en Español. "Pero hoy está claro que es una estrategia aditiva que acompaña a otras estrategias de prevención y ha mostrado en estudios poblacionales contribuir a bajar el número de nuevas infecciones".

El Dr. Landovitz fue consultor de Gilead Sciences, Merck Co. y Roche. El Dr. Cahn participa del estudio clínico patrocinado por Janssen Pharmaceuticals que evalúa la inyección de cabotegravir.

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