Un antiinflamatorio no mejora los síntomas depresivos en pacientes con depresión bipolar, pero muestra perspectivas favorables en una subpoblación de este grupo que tiene antecedente de trauma, sugiere nueva investigación.[1]
Investigadores compararon infliximab complementario, un antagonista de factor de necrosis tumoral, con placebo en 60 adultos con depresión durante un periodo de 12 semanas y encontraron que la reducción en la gravedad de los síntomas en la semana 12 no era significativamente diferente entre los dos grupos.
Sin embargo, un análisis secundario demostró que individuos tratados con infliximab y con un antecedente de maltrato en la infancia, sobre todo abuso físico, mostraban reducciones significativamente mayores en síntomas depresivos y tasas de respuesta más altas, en comparación con los que recibían placebo.
"La razón es que los adultos con un episodio de depresión bipolar que informaron estar expuestos a adversidad en la infancia, lo cual es muy común ―sea abuso físico o sexual, por ejemplo― mostraron mucha mayor respuesta antiinflamatoria que quienes habían recibido placebo", indicó a Medscape Noticias Médicas el autor principal, Dr. Roger McIntyre, profesor de psiquiatría y farmacología, en la University of Toronto, y jefe de la Unidad de Psicofarmacología de Trastornos Mentales, en la University Health Network, en Toronto, Canadá.
"Creo que esto proporciona un motivo para creer que si podemos tratar la inflamación, personas con depresión bipolar que muestran inflamación ―sea por antecedentes o evidencia bioquímica― se pueden beneficiar de una estrategia antiinflamatoria, sobre todo si tienen un antecedente de maltrato en la infancia", señaló el Dr. McIntyre, quien también es director de Depression and Bipolar Support Alliance.
El estudio fue publicado el 8 de mayo en la versión electrónica de JAMA Psychiatry.
Subtipo inflamatorio
La respuesta variable al tratamiento para la depresión bipolar "implica diferentes biotipos en poblaciones heterogéneas con trastorno bipolar", escribieron los autores.
Un conjunto de evidencias señala que las alteraciones inmunoinflamatorias desempeñan un papel durante el inicio, en la fenomenología, la comorbilidad y la respuesta al tratamiento en el trastorno bipolar.
Investigación previa ha señalado que algunos antiinflamatorios pueden tener "efectos antidepresivos variables" en adultos con depresión unipolar y bipolar.
"Sabemos que tratamientos actuales ayudan mucho a algunas personas, pero no lo suficiente, y también sabemos que uno de los motivos y variables que disminuyen la eficacia del tratamiento es un antecedente de trauma, no necesariamente trastorno por estrés postraumático real, sino un antecedente de trauma, lo que parece atenuar la probabilidad de que fármacos sean útiles para el trastorno bipolar", señaló el Dr. McIntyre.
"Un modelo conceptual propuesto para explicar esto es que cuando una persona está expuesta a trauma se activa el sistema inmunitario, y cuando el cuerpo se encuentra en un estado inflamatorio (y puede haber muchas formas en que esto ocurra), el tratamiento no parece funcionar tan bien".
Investigación previa ha "documentado bien el estado inflamatorio creado por trauma, y aunado al interés creciente en el papel que desempeña la inflamación en favorecer síntomas de trastorno bipolar, depresión y cognición, generó el interés para llevar a cabo un estudio que analiza a las personas con enfermedad bipolar, especialmente las que tienen inflamación acentuada", añadió.
Un estudio previo mostró que no había diferencias significativas entre tratamiento con infliximab y placebo en adultos con trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar, pero un análisis post hoc reveló un efecto antidepresivo a favor de infliximab en quienes mostraban un incremento en los valores de proteína C reactiva previos al tratamiento, lo que indica "la noción de que un posible biotipo inflamatorio tiene más probabilidades de responder a un tratamiento antiinflamatorio específico", afirmaron los autores.[2]
En el presente estudio se investigó "si adultos con depresión por trastorno bipolar de tipos I/II que tienen evidencia bioquímica o fenotípica de activación inmunoinflamatoria antes de la aleatorización tendrían más probabilidades de mostrar una respuesta antidepresiva a infliximab, en comparación con placebo".
Criterios bioquímicos o fenotípicos
Los investigadores aleatorizaron a 60 participantes para que recibieran infliximab (n = 29 [48%]; media de edad [DE]: 45,0 [11,7] años, 71% constituido por mujeres) o placebo (n = 31 [52%]; DE: 46,8 [10,2] años; 87% constituido por mujeres) por un periodo de 12 semanas.
Era necesario que las participantes cumplieran un criterio bioquímico (por ejemplo, proteína C reactiva ≥ 5 mg/l) o un criterio inflamatorio fenotípico al inicio, el cual consistía en:
Obesidad (por ejemplo, perímetro de la cintura específico de grupo étnico o índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 (fenotípico) 'más' uno o más de lo siguiente:
° Aumento de los valores de triglicéridos.
° Disminución de la cifra de colesterol de lipoproteína de alta densidad.
° Elevación de la presión arterial.
Diabetes de tipo 1 o 2.
Trastorno intestinal inflamatorio.
Trastorno reumatológico.
Tabaquismo de cigarros diario.
Cefaleas de tipo migraña.
Se excluyó a individuos con trastornos psiquiátricos concomitantes, síntomas psicóticos activos, abuso/dependencia de sustancias durante los últimos seis meses, exposición previa a agentes anti-factor de necrosis tumoral y otros trastornos médicos.
El criterio principal de valoración fue el cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la puntuación total en la Escala de Montgomery-Asberg para Evaluación de la Depresión (MADRS), con análisis exploradores para evaluar "efectos moderadores" de los valores de proteína C reactiva iniciales, gravedad y evolución de la enfermedad, y maltrato en la infancia autonotificado (basado en el Cuestionario de Trauma en la Infancia [CTQ] de 28 apartados).
Modalidades antiinflamatorias
Se encontró cambio significativo en la puntuación total en MADRS desde el inicio hasta el final del estudio en todas las semanas para la interacción tratamiento x tiempo (X2: 0,33; p = 0,04).
Sin embargo, la interacción tratamiento x tiempo fue significativa solo en la semana 2 (riesgo relativo [RR]: 0,86; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,75 - 0,98; df: 1; p = 0,024), y ya no fue significativa en la semana 12 (RR: 1,09; IC 95%: 0,80 - 1,50; df = 1; p = 0,60).
No se observó interacción de tiempo x tratamiento x proteína C reactiva o interacción de tiempo x tratamiento x gravedad clínica.
El análisis secundario reveló una interacción significativa de tratamiento x tiempo x maltrato en la infancia, en la cual individuos tratados con infliximab con antecedente de abuso físico en la infancia mostraron mayores reducciones en la puntuación total en MADRS (X2: 12,20; p = 0,02), y tasas de respuesta más altas (X2: 4,05; p = 0,04), en comparación con los que se trataron con placebo.
Los autores afirman que cabe "señalar" que las puntuaciones de subdominio de abuso físico iniciales en CTQ se asociaron a gravedad clínica (r: 0,32; IC 95%: 0,04 - 0,56; p = 0,02), y proteína C reactiva (r = 0,31; IC 95%: 0,01 - 0,55; p = 0,03).
Además, el efecto de interacción de tiempo x tratamiento x abuso físico se mantuvo significativo aun después del ajuste con respecto a gravedad clínica inicial y proteína C reactiva.
"Personas con antecedente de trauma tienen más probabilidades de presentar activación inflamatoria, y se pueden estratificar a sí mismas como más susceptibles de beneficiarse de una estrategia antiinflamatoria, lo cual es interesante desde los puntos de vista conceptual y académico, y puede tener relevancia clínica con respecto a cómo tratar a las personas en el futuro", comentó el Dr. McIntyre.
Asimismo, señaló que en investigación futura se podría "tratar de determinar si alguna modalidad antiinflamatoria podría brindar beneficio", incluyendo "tratamientos más naturistas", como mejor sueño, ejercicio físico, atención plena (mindfulness), L-carnitina, curcumina y folato.
"En última instancia, estamos tratando de ayudar a las personas con enfermedad cerebral que en cierta medida es causada por inflamación, y si abordamos el proceso inflamatorio a través de cualquier modalidad, podríamos tener un tratamiento viable en nuestras manos", destacó el Dr. McIntyre.
Prueba de concepto
En su comentario sobre el estudio para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Antonio Lucio Teixeira, Ph. D., profesor y director del Programa de Neuropsiquiatría en la University of Texas Health en Houston, Estados Unidos, señaló que una "limitación importante del estudio, parcialmente reconocida por los autores, es la forma en que definieron su grupo de pacientes con 'activación inmunoinflamatoria',"pues utilizaron solo un criterio bioquímico (cifras de proteína C reactiva), mientras que otros marcadores inflamatorios, notablemente factor de necrosis tumoral y moléculas afines como factor de necrosis tumoral R, podrían haber sido más significativos".
Además, sus "criterios fenotípicos" comprendieron "trastornos muy heterogéneos, algunos, como la diabetes, con un componente inflamatorio más potente que otros, como la migraña", manifestó el Dr. Teixeira, quien no intervino en el presente estudio.
Un mensaje fundamental es que "la forma en que definimos 'fenotipos clínicos' es importante, y esta declaración es válida para la investigación clínica y la práctica", resaltó el Dr. Teixeira.
Además, "en relación con el papel de la inflamación e inmunitario en los trastornos psiquiátricos importantes, pese a todo el revuelo en torno a la cuestión, pero promesas no cumplidas, evidencia creciente parece indicar que parte de los pacientes se podría beneficiar de alguna estrategia relacionada, tal vez alrededor de 20% a 30%", señaló.
"En este contexto, optimizar el tratamiento de comorbilidades médicas asociadas a la inflamación, como diabetes y trastorno intestinal inflamatorio, entre otros, podría desempeñar un papel auxiliar en el tratamiento de síntomas psiquiátricos", señaló el Dr. Teixeira.
En su comentario sobre el estudio para Medscape Noticias Médicas, Yann Quidé, Ph. D., de la School of Psychiatry, en la University of New South Wales, en Australia, y Neuroscience Research Australia, dijo que las desregulaciones del sistema inmunitario se han comunicado en trastornos psiquiátricos importantes y en individuos expuestos a trauma en la infancia, independientemente de su estado clínico.
"Este estudio de prueba de concepto puede tener implicaciones decisivas para las prácticas terapéuticas en el campo", agregó Quidé, quien no intervino en el estudio.
"Identificar subtipos de pacientes puede llegar a reducir la carga económica y social asociada al tratamiento de estos trastornos graves", continuó.
"Sin embargo, tampoco ha sido claro si todos los pacientes expuestos a trauma en la infancia presentan un perfil inflamatorio alto, lo cual es improbable, y se necesita más investigación para identificar subtipos más finos de pacientes a quienes se puedan ofrecer tratamientos personalizados", destacó.
Vías activadas
El Dr. Charles Raison, de la University of Wisconsin-Madison, en su comentario a Medscape Noticias Médicas, describió el estudio como "una investigación realmente rigurosa".
El Dr. Raison, quien no intervino en el estudio, pero fue el primer autor en el estudio original de infliximab en depresión, dijo que un mensaje fundamental es no "presuponer que todos los pacientes con depresión tienen inflamación, o que todos los pacientes con depresión se beneficiarán de antiinflamatorios".[2]
"Más bien, la situación es más compleja", detalló.
El Dr. Raison agregó: "El estudio debería ser un estímulo para continuar examinando agentes antiinflamatorios en pacientes con depresión que tienen gran inflamación identificada mediante biomarcadores".[3]
"Creo que el hallazgo post hoc del estudio de que el abuso en la infancia predijo la respuesta a infliximab es muy interesante y congruente con evidencia de que la adversidad temprana puede sensibilizar vías inflamatorias y otras vías de estrés para que se activen en la edad adulta", añadió.
El Dr. McIntyre señaló que "desde hace mucho ya es necesario un estudio a gran escala para demostrar si la evaluación sistemática y habitual de los marcadores inflamatorios de un paciente sería rentable y daría lugar a mejores desenlaces de salud en individuos y para el sistema".
El estudio fue financiado por un apoyo económico del Stanley Medical Research Institute. El Dr. McIntyre informó recibir apoyos económicos del Stanley Medical Research Institute durante la realización del estudio; recibir apoyos económicos de Canadian Institute of Health Research/Global Alliance for Chronic Diseases/Chinese National Natural Research Foundation ajenos al presente estudio; y recibir honorarios por conferencias y consultorías de parte de Lundbeck, Janssen, Shire, Purdue, Pfizer, Otsuka, Allergan, Takeda, Neurocrine, Sunovion y Minerva ajenos al estudio presentado. Las declaraciones de intereses de los demás autores están enumeradas en el artículo original. El Dr. Teixeira, el Dr. Raison y Quidé han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: Tratar la inflamación puede ser útil en un subtipo de depresión bipolar - Medscape - 28 de mayo de 2019.
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