Ticagrelor: ¿un nuevo antibiótico?

Conflictos de interés

27 de mayo de 2019

El antiagregante plaquetario ticagrelor (Brilinta/Brilique, AstraZeneca) demostró actividad bactericida contra bacterias grampositivas resistentes a antibiótico que plantean una amenaza para la salud humana, entre ellas, Staphylococcus aureus resistente a meticilina y puede representar una nueva clase de antibiótico activo contra estafilococos o enterococos resistentes a múltiples antimicrobianos, según nueva investigación.[1]

Los hallazgos fueron publicados en una carta de investigación el 8 de mayo en la versión electrónica de JAMA Cardiology.

"Las propiedades antibacterianas de ticagrelor no parecen estar relacionadas con su actividad antiplaquetaria y no se observan con otros agentes antiplaquetarios, como clopidogrel o prasugrel. Más bien, al parecer son mediadas por un nuevo mecanismo diferente", indicó a Medscape Noticias Médicas el autor principal, Dr. Patrizio Lancellotti, de University of Liege Hospital, en Bélgica.

"Este nuevo mecanismo puede abrir la puerta a una nueva clase de antibióticos, que se necesitan urgentemente, pues más bacterias se están volviendo resistentes a los antimicrobianos actuales", añadió.

Los investigadores destacaron que sus hallazgos justifican investigación adicional, que incluya estudios clínicos aleatorizados que comparen la actividad protectora de ticagrelor con la de otros antiagregantes plaquetarios contra la infección por bacterias grampositivas en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Afirmaron que un efecto antiagregante plaquetario y antibacteriano doble de ticagrelor podría conferirle superioridad con respecto a otros antiagregantes plaquetarios e inhibidores de P2Y12 en pacientes con enfermedad cardiovascular que tienen riesgo de infecciones por bacterias grampositivas, como endocarditis infecciosa. También afirman que el fármaco se podría utilizar en cubiertas de polímero de dispositivos cardiacos implantados para disminuir el riesgo de infección.

Manifestaron que debido a que el mecanismo antibacteriano parece ser diferente de la actividad antiplaquetaria, existe el potencial de una diversidad de nuevos antibióticos derivados de ticagrelor desprovistos de actividad antiplaquetaria para uso contra estafilococos o enterococos resistentes a múltiples antibióticos.

Menos muertes relacionadas con infección

Los investigadores llevaron a cabo sus estudios después de notar que entre pacientes con síndrome coronario agudo e infecciones pulmonares que estaban recibiendo cuidados intensivos, al parecer la sobrevida fue más probable con ticagrelor que con un antiagregante plaquetario diferente.

Los autores informaron los hallazgos de un análisis post hoc del estudio PLATO, que incluyó a pacientes con síndrome coronario agudo.[2] En ese análisis, el riesgo de muerte relacionada con infección fue más bajo para los pacientes que se trataron con ticagrelor que para los tratados con clopidogrel (Plavix, Sanofi-Aventis).

En fecha más reciente, en el estudio XANTHIPPE sobre los posibles efectos antiplaquetarios en inflamación y respuestas inmunitarias, el uso de ticagrelor se asoció a mejor función pulmonar en pacientes hospitalizados por neumonía.[3]

"Por tanto, quisimos investigar si ticagrelor o sus metabolitos tenían propiedades antibacterianas", señaló el Dr. Lancellotti.

Los investigadores llevaron a cabo una serie de estudios in vitro y encontraron que el fármaco era muy activo contra S. aureus, incluso S. aureus resistente a meticilina.

"S. aureus resistente a meticilina es un problema formidable, y se dispone de pocos fármacos para tratarlo, pero en el laboratorio, ticagrelor destruyó S. aureus resistente a meticilina con más rapidez que vancomicina", señaló el Dr. Lancellotti.

"También demostró buena actividad contra Enterococcus, que puede causar endocarditis infecciosa o infecciones en dispositivos cardiacos, y que a menudo es muy resistente a antibióticos, de manera que puede ser difícil de tratar", añadió.

Los investigadores informaron que ticagrelor y su metabolito, AR-C124910, mostraron actividad bactericida contra todas las cepas grampositivas evaluadas, como las cepas resistentes a S. aureus con sensibilidad intermedia a glucopéptidos, S. epidermidis resistente a meticilina, S. aureus resistente a meticilina, y E. faecalis resistente a vancomicina.

La concentración bactericida mínima fue de 20 μg/ml contra S. aureus sensible a meticilina, S. aureus con sensibilidad intermedia a glucopéptidos, S. aureus resistente a meticilina y E. faecalis resistente a vancomicina; 30 μg/ml contra S. epidermidis resistente a meticilina, y 40 μg/ml contra E. faecalis y S. agalactiae.

En concentración bactericida mínima, ticagrelor fue superior a vancomicina, destruyendo rápidamente cultivos en fase exponencial tardía de S. aureus resistente a meticilina (tiempo para lisis de 99,9% del inóculo inicial: 2 horas). La actividad bactericida fue similar a la del nuevo antibiótico daptomicina (Cubicin, Merck), recién introducido contra cepas resistentes de S. aureus.

Una concentración bactericida submínima de ticagrelor (10 μg/ml) en combinación con vancomicina (4 μg/ml) destruyó aproximadamente 50% del inóculo inicial de S. aureus resistente a meticilina, mostrando actividad sinérgica. Ticagrelor también aumentó la actividad bactericida de rifampicina, ciprofloxacino y vancomicina en un ensayo de difusión en disco.

Otros resultados demostraron que ticagrelor era eficaz contra biopelícula, la matriz producida por bacterias para protegerlas de antibióticos. "Staphylococcus es muy eficiente para producir una biopelícula, motivo por el cual es tan difícil de tratar", comentó el Dr. Lancellotti.

Ticagrelor inhibió la formación de biopelícula de S. aureus resistente a meticilina, S. epidermidis resistente a meticilina y E. faecalis resistente a vancomicina, de una manera dependiente de dosis. La masa de biopelícula se redujo más de 85% después de la exposición a ticagrelor en dosis de 20 ml/ml, informaron los investigadores.

En ratones, las dosis habituales de antiagregante plaquetario oral de ticagrelor inhibieron el crecimiento de biopelícula en implantes preinfectados con S. aureus, y el fármaco inhibió la diseminación de bacterias a tejidos circundantes, añadieron.

Asimismo, señalaron que aun cuando las concentraciones bactericidas no se alcanzarían sistemáticamente en pacientes que reciben dosis típicas de ticagrelor para tratar enfermedad cardiovascular, la actividad antibacteriana en sitios de infección todavía puede lograrse por la acumulación local del fármaco, posiblemente inducida por plaquetas.

"La dosis más adecuada de ticagrelor para la acción bacteriana es demasiado elevada con respecto a su acción antiplaquetaria, de manera que tendría un alto riesgo de hemorragia", comentó el Dr. Lancellotti a Medscape Noticias Médicas. "Así que para obtener el efecto antibacteriano sin la hemorragia, hemos cambiado un poco la molécula de ticagrelor, de manera que pierda su efecto antiplaquetario, pero mantenga la acción antibacteriana. También estamos investigando diferentes compuestos basados en ticagrelor".

Añadió que en un futuro, a los investigadores les gustaría ver más datos de estudios aleatorizados a gran escala sobre ticagrelor específicamente, por lo que respecta a tasas de infección. "También serían convenientes registros en la vida real de pacientes que reciban el fármaco para ver si presentan menos infecciones que pacientes similares que toman otros antiagregantes plaquetarios".

El estudio fue financiado por una beca de European Research Council. El Dr. Lancellotti y la coautora Cécile Oury, Ph. D., informan una patente pendiente para un nuevo uso de derivados de triazolo (4,5-D) pirimidina (incluido ticagrelor) en la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas.

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