Levoketoconazol ofrece nueva opción para síndrome de Cushing

Miriam E. Tucker

Conflictos de interés

7 de mayo de 2019

LOS ÁNGELES, USA. El inhibidor de la síntesis de cortisol en fase de investigación, levoketoconazol (Recorlev, Strongbridge Biopharma), ofrece perspectivas favorables como una opción de tratamiento alternativo para el síndrome de Cushing endógeno, indican nuevos datos.[1]

Los criterios secundarios de valoración del estudio de fase 3, multicéntrico, abierto, SONICS, fueron presentados el 25 de abril en el Congreso Anual de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) de 2019 por la Dra. Maria Fleseriu, profesora de medicina y directora de cirugía neurológica, del Northwest Pituitary Center, en la Oregon Health and Science University, en Portland, Estados Unidos.

Levoketoconazol, el enantiómero 2S,4R puro de ketoconazol, ha recibido la designación de fármaco huérfano por la Food and Drug Administration de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.

El síndrome es una enfermedad endocrina rara, pero grave y potencialmente letal. Las personas que lo padecen pueden desarrollar facies de luna, plétora facial, almohadillas adiposas supraclaviculares, joroba de búfalo, obesidad troncal y estrías de color púrpura, y a menudo presentan debilidad de músculos proximales, tendencia a equimosis, aumento de peso, hirsutismo, y en el caso de los niños, retraso del crecimiento. Se pueden presentar hipertensión, osteopenia, diabetes y alteración de la función inmunitaria.

Las opciones de tratamiento son cirugía, radioterapia y tratamiento farmacológico.

Datos de SONICS

SONICS fue un estudio de un solo grupo, abierto, con ajuste de la dosis, que incluyó a 94 pacientes (77 mujeres, 17 hombres) con un incremento en los valores medios de cortisol libre en orina de 24 horas de 1,5 tantos o más altos que el límite superior de lo normal.

Los pacientes recibieron levoketoconazol por vía oral, comenzando con 300 mg dos veces al día, ajustados a un máximo de 600 mg dos veces al día (se permitió una reducción a 150 mg una vez al día para resolver problemas de tolerabilidad).

De los 94 pacientes, 77 concluyeron el ajuste de la dosis y 61 completaron una fase de mantenimiento de 6 meses.

La Dra. Fleseriu presentó datos del criterio secundario de valoración por primera vez en el congreso, demostrando que levoketoconazol reducía en grado significativo las puntuaciones de acné (p = 0,0063), edema periférico (p = 0,0295) e hirsutismo (p = 0,0008) en mujeres después de la fase de mantenimiento.

Las concentraciones medias de testosterona libre en mujeres descendieron (de 0,32 a 0,12 ng/dl; p < 0,0001), lo cual se acompañó de mejoras en los signos clínicos de hiperandrogenismo. En hombres hubo un aumento no significativo en los valores medios de testosterona libre (de 5,1 a 5,8 ng/dl). La calidad de vida y las puntuaciones de depresión también mejoraron con el fármaco.

"Pese a la disponibilidad de tratamientos recién aprobados, con los primeros fármacos aprobados para el síndrome de Cushing en 2012 las necesidades médicas en este síndrome se mantienen altas. Este estudio demuestra que levoketoconazol puede suprimir la síntesis de cortisol y también de testosterona, lo que se traduce en posibles beneficios clínicos y mejora de los síntomas relacionados con el exceso de cortisol, pero también de los relacionados con hiperandrogenismo en mujeres", comentó la Dra. Fleseriu a Medscape Noticias Médicas.

La Dra. Fleseriu previamente presentó los principales resultados de SONICS en el Congreso de la European Neuroendocrine Association, en Wroclaw, Polonia, en octubre de 2018, que fueron revisados brevemente en el congreso.

El criterio principal de valoración consistente en normalización de cortisol libre en orina sin aumento de la dosis durante una fase de mantenimiento de 6 meses se alcanzó en 30% de pacientes, y otro 8% logró la normalización del cortisol libre en orina con incrementos de la dosis. Los biomarcadores de riesgo cardiovascular también mejoraron en grado significativo.

Los efectos adversos comunicados con más frecuencia fueron náusea (31,9%), cefalea (27,7%), edema periférico (19,1%), hipertensión (17,0%) y fatiga (16,0%).

Se reportaron efectos adversos graves que se consideraron relacionados con el fármaco en cuatro pacientes, mismos que consistieron en elevación de las enzimas relacionadas con la función hepática en uno, intervalo QTc prolongado en dos, e insuficiencia suprarrenal en uno. La monitorización hepática permitió detectar incremento leve a moderado de las enzimas en 15% de los participantes, y una proporción similar (13%) suspendió el fármaco a causa de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

"Una nueva medicación potencialmente más inocua"

Al pedirle su comentario sobre los datos, el moderador de la sesión, Dr. David Lieb, profesor asociado de medicina interna, y director del programa de residencia en endocrinología de la Eastern Virginia Medical School, en Norfolk, Estados Unidos, dijo a Medscape Noticias Médicas que levoketoconazol "ofrece otro tratamiento médico para la enfermedad de Cushing".

"Muchos de nuestros pacientes tendrán todavía elevación de las concentraciones de cortisol después de cirugía y también presentarán todos los síntomas y efectos adversos relacionados con eso".

Todos los fármacos actuales utilizados para tratar el síndrome de Cushing tienen desventajas, señaló el Dr. Lieb. Ketoconazol conlleva riesgo de hepatotoxicidad, pasireotida (Signifor, Novartis) puede dar lugar a diabetes y mifepristona tiene varias interacciones farmacológicas.

El especialista agregó: "Es agradable contar en nuestro arsenal terapéutico con un nuevo fármaco potencialmente más inocuo para tratar a los pacientes, sobre todo porque algunos pueden responder mejor a este que a otro de los demás fármacos disponibles, y también disponer de algunos datos que muestran mejorar los efectos colaterales del síndrome de Cushing que son problemáticos para los pacientes".

La Dra. Fleseriu comentó: "Las mejoras en los signos y síntomas del síndrome de Cushing reportadas por médico y paciente proporcionan más apoyo a la utilidad potencial de levoketoconazol como una opción de tratamiento en el síndrome de Cushing".

El estudio fue financiado por Cortendo, una subsidiaria de Strongbridge. La Dra. Fleseriu ha informado recibir financiación de investigación para Oregon Health and Science University de Novartis, Millendo y Strongbridge, y honorarios por consultorías científicas de Novartis y Strongbridge. El Dr. Lieb ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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