Cáncer de próstata avanzado: la importancia de detectar la resistencia a la castración para prevenir metástasis

MADRID, ESP. La falta de respuesta a la terapia de deprivación androgénica, que es el tratamiento estándar en los casos de cáncer de próstata en fases avanzadas, favorece que la enfermedad progrese al siguiente estadio: cáncer de próstata resistente a castración, una fase muy comprometida en la que el diagnóstico temprano es absolutamente vital.^[1]

La importancia de anticiparse, detectar y abordar eficazmente estos estadios fue el tema central del debate "Cáncer de próstata: ¿por qué es tan importante "llegar a tiempo" en fases avanzadas?", celebrado en Madrid el pasado 3 de abril, en el que periodistas y profesionales médicos especializados en este tumor hicieron una actualización sobre el tema.

De los más de 34.000 casos de cáncer de próstata que se diagnostican anualmente en España, aproximadamente 30% progresa a fases avanzadas, bien por metástasis o por una recaída tras un primer abordaje terapéutico.^[1] En estos casos, el protocolo habitual consiste en administrar terapias de deprivación androgénica, como los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, buscando niveles indetectables de testosterona, lo cual permite controlar la enfermedad durante largos periodos.

"No obstante, llega un momento en el que la mayoría de los pacientes deja de responder a la terapia de deprivación androgénica y progresa a una situación clínica de cáncer de próstata resistente a castración, que se caracteriza por una elevación progresiva de los niveles de antígeno prostático específico, a pesar de mantener niveles indetectables de andrógeno circulante", comentó a Medscape en Español el Dr. Javier Puente, director del Instituto de Oncología del Hospital Clínico de Madrid.

Objetivo: vigilar de cerca la hormonorresistencia

Para el Dr. Javier Cambronero, jefe del Servicio de Urología del Hospital Quirónsalud San José, de Madrid, quien no participó en el debate, el fracaso del tratamiento en la enfermedad avanzada tiene dos vertientes: la detección tardía del paciente metastásico o la resistencia que adquiere el tumor a los distintos tratamientos, dada su complejidad biológica, y la aparición de nuevos clones celulares en crecimiento no controlables con el tratamiento en curso.

También hizo hincapié en la importancia de predecir con el mayor tiempo posible la evolución del tumor hacia la hormonorresistencia o resistencia a castración, ya que esto significa que a pesar de la deprivación androgénica clásica, este se encuentra en progresión.

"Además del antígeno prostático específico, hay que rastrear periódicamente la posible aparición de metástasis con las pruebas de imagen disponibles (tomografía axial computarizada, resonancia magnética, gammagrafía ósea, tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada)", puntualizó el clínico.

Asimismo, el Dr. Cambronero comentó a Medscape en Español que "se debe tener en cuenta que la hormonorresistencia implica un cambio de tratamiento, eligiendo, según el caso concreto, entre quimioterapia (docetaxel, cabazitaxel) o los nuevos antiandrógenos, mucho más potentes, por actuar a diferentes niveles (abiraterona, enzalutamida, apalutamida)".

En cuanto al abordaje de los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración, el Dr. Puente explicó que esta situación puede presentarse con enfermedad diseminada, condicionando una menor expectativa de vida y un deterioro de la situación clínica y haciendo necesarias diferentes opciones terapéuticas que incluyen tratamientos que interfieren con el estímulo androgénico del crecimiento tumoral, inmunoterapia, radiofármacos y quimioterapia con taxanos, entre otros.

"En otras ocasiones, la resistencia a la castración se origina sin evidenciarse metástasis por métodos de imagen convencionales (tomografía axial computarizada y gammagrafía ósea), denominándose cáncer de próstata resistente a castración no metastásico. En esta circunstancia, los pacientes pueden ser candidatos a nuevos fármacos que retrasen la aparición de la metástasis, y con ello también se encuentra la potencial aparición de síntomas o el deterioro de una situación funcional. De ahí que sea importante controlar estrechamente a los pacientes con terapia de deprivación androgénica para detectar precozmente la resistencia a castración", destacó.

Estos pacientes con cánceres de próstata resistentes a castración no metastásico constituyen un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado, cuya incidencia es difícil de estimar, pero se calcula que corresponde a 10% de los cánceres de próstata resistentes a castración, señaló el Dr. Puente.

El especialista agregó: "Sin embargo, teniendo en cuenta que hay casos de tumores metastatizados que no son claramente visibles con los métodos de imagen convencional, su incidencia futura dependerá seguramente de la introducción de tecnologías de imagen avanzadas, ya que la alta sensibilidad de estas nuevas herramientas permite una detección más temprana de la enfermedad metastásica y una intervención precoz, lo que podría reducir la población de pacientes con cáncer de próstata resistentes a castración metastásico".

"Sabemos que estos pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar metástasis, en comparación con otros con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. De hecho, 33% de los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásico desarrollan metástasis en los dos años siguientes después de volverse resistentes a castración, y más de la mitad lo hace en un periodo de tres años", añadió.

Nuevas herramientas para anticiparse a la metástasis

Respecto a la previsión y detección de una potencial metástasis, el Dr. Puente indicó que el riesgo es variable según los pacientes: "El mejor parámetro para estimar dicho riesgo es conocer la velocidad de elevación de antígeno prostático específico en el tiempo, mediante un parámetro analítico: el tiempo de duplicación de antígeno prostático específico. Así, un tiempo corto de duplicación del antígeno prostático específico es un factor predictivo para el riesgo de desarrollo de enfermedad metastásica, ya que la mediana de aparición de metástasis es inferior a un año en pacientes con tiempo de duplicación de antígeno prostático específico menor de tres meses".

Además, "aquellos pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásico y un tiempo de duplicación de antígeno prostático específico ≤ 10 meses mostraron una peor sobrevida, con un deterioro de su calidad de vida", destacó.

Como comentaron los expertos, durante años esta situación clínica se ha manejado con el uso o la interrupción de antiandrógenos o con la prescripción de esteroides, todos ellos sin impacto en sobrevida y con una eficacia limitada. "Recientemente, en tres estudios prospectivos randomizados tres fármacos (apalutamida, darolutamida y enzalutamida) han demostrado reducir el riesgo de aparición de metástasis y prolongar el tiempo hasta la aparición de esta, con una limitada presencia de efectos adversos, todo ello en población de mayor riesgo (pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásico con tiempo de duplicación de antígeno prostático específico < 10 meses)".

Por su parte, el Dr. Antonio Gómez Caamaño, jefe del Servicio de Oncología Radioterápica del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela y participante en el debate, destacó que varios estudios fase III (STAMPEDE, CHAARTED, LATITUDE) y diferentes metanálisis han demostrado el valor de la quimioterapia (docetaxel) y nuevos antiandrógenos (acetato de abiraterona) en esta situación clínica.

"Estos fármacos impactan positivamente en la sobrevida de los pacientes con alta carga metastásica o alto riesgo. En la actualidad se realizan múltiples estudios para evaluar el papel de antiandrógenos de tercera generación, inmunoterapia, inhibidores de la PARP y nuevos radiofármacos en esta enfermedad", afirmó.

Radioterapia como opción

Durante el debate se analizó el papel de la radioterapia, una opción de tratamiento curativa en estadios iniciales, en los pacientes con enfermedad avanzada.

El Dr. Gómez Caamaño comentó a Medscape en Español que esta técnica representa, junto a la cirugía, una de las modalidades terapéuticas curativas en cáncer de próstata y, por tanto, su espectro de indicación incluye tanto pacientes con enfermedad localizada (tumores a nivel de la próstata) como localmente avanzada (tumores que invaden estructuras vecinas o se han extendido a los ganglios linfáticos regionales).

"En algunos subgrupos de pacientes — riesgo intermedio desfavorable, riesgo alto— la radioterapia se asocia a hormonoterapia —deprivación androgénica— debido a que múltiples estudios han demostrado que el tratamiento combinado es superior al tratamiento con radioterapia exclusiva en términos de [sobrevida] libre de fallo bioquímico, [sobrevida] libre de metástasis y [sobrevida global]", indicó el clínico.

El Dr. Gómez Caamaño agregó que, más allá de su potencial papel curativo, la radioterapia tiene un importante valor como tratamiento paliativo en pacientes con enfermedad avanzada. "En estos casos, la intención es controlar síntomas derivados de la progresión del tumor a nivel de la próstata —hematuria, obstrucción— o bien de la extensión del mismo a otras localizaciones —dolor producido por metástasis óseas—. La radioterapia también ha demostrado que puede tener un papel clínicamente relevante en la enfermedad metastásica de baja carga tumoral y en la enfermedad oligometastásica".

Asimismo, el especialista destacó que el desarrollo de técnicas avanzadas de radioterapia como la radioterapia ablativa estereotáctica (SBRT) ha permitido realizar tratamientos "radicales" sobre metástasis localizadas a diferentes niveles (ganglios linfáticos, hueso), que se caracterizan por sus elevadas tasas de control local y mínima toxicidad, y recientes trabajos sugieren que pueden ayudar a "cronificar" el curso de la enfermedad en algunos casos.

Biomarcadores y otros retos de futuro

El cáncer de próstata representa 13,5% de todos los tumores diagnosticados en varones en el mundo, lo que lo convierte en el tumor masculino más frecuente. "Se estima que solo a 5% - 10% de los pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del diagnóstico, pero es necesario tener en cuenta que hay 20% - 30% que tras un diagnóstico de enfermedad localizada recaerán de forma sistémica", señaló el Dr. Puente.

"Por tanto, son muchos los retos que actualmente tenemos en el manejo del cáncer de próstata avanzado, ya que lamentablemente la mayoría fallecerá a causa de su enfermedad en un periodo variable, pero que estimamos alrededor de los tres años desde el momento del diagnóstico de cáncer de próstata resistente a castración metastásico", afirmó.

Uno de esos retos es el conocimiento de la mejor secuencia terapéutica y el valor de las combinaciones de fármacos, pero el reto mayor, según el Dr. Puente, es seguir avanzando hacia la medicina personalizada en cáncer de próstata, con la identificación de biomarcadores que permitan una selección racional de fármacos con un mayor valor predictivo de respuesta.

"Ejemplo de ello es el análisis de los nuevos biomarcadores en biopsias líquidas, tanto células tumorales circulantes como en ADN circulante, o el descubrimiento de alteraciones de la reparación del ADN en tumores prostáticos (lo cual sabemos que ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes), que potencialmente pueden ser subsidiarios de ser tratados con inhibidores de la PARP. Actualmente se desarrollan combinaciones de nuevos fármacos con agentes inmunoterapéuticos para conocer si dicha estrategia puede ser de utilidad o no en el futuro", añadió.

El Dr. Cambronero señaló que las necesidades futuras para mejorar la efectividad de los tratamientos y la sobrevida en los estadios avanzados van en tres direcciones: "Mejores pruebas de imagen, más sensibles y específicas para determinar el estadiaje local del tumor y ver si es viable su curación con tratamientos radicales".

"También es relevante la detección temprana de metástasis y su localización específica; mejores tratamientos, más específicos, dirigidos a las vías biológicas implicadas, y mejores biomarcadores, más específicos también, para la detección temprana del tumor, predecir su agresividad, detectar su respuesta a los diferentes tratamientos, y en general, para orientar su tratamiento particular desde las épocas más tempranas del diagnóstico", concluyó el Dr. Cambronero.

El debate se realizó a instancias de la Asociación Nacional de Informadores de la Salud y Astellas Pharma. Los Drs. Puente, Cambronero y Gómez Caamaño han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Cáncer de próstata avanzado: la importancia de detectar la resistencia a la castración para prevenir metástasis - Medscape - 26 de abr de 2019.