COMENTARIO

¿Debería expandirse la indicación de implante percutáneo de válvula aórtica a pacientes con estenosis aórtica de bajo riesgo quirúrgico?

Dos estudios clínicos recientes

Dr. Rubén Kevorkian

Conflictos de interés

23 de abril de 2019

COLABORACIÓN EDITORIAL

Medscape &

Introducción

La estenosis aórtica es la causa más común de obstrucción al flujo del ventrículo izquierdo hacia la aorta. El engrosamiento y la rigidez de la válvula, secundaria a diferentes mecanismos inflamatorios o congénitos suele ser la causa. Por su origen la estenosis aórtica puede ser adquirida, como en el caso de la fiebre reumática y la forma degenerativa o congénita por una válvula bicúspide, predominante en los jóvenes.

En la forma degenerativa, la más común en adultos, el mecanismo fisiopatológico es similar al de la aterosclerosis con inflamación, infiltración, cicatrización, y finalmente calcificación. El compromiso es progresivo y comienza generalmente en el anillo aórtico para avanzar hacia los senos de Valsalva y comisuras. Se restringe progresivamente la apertura hasta generar una reducción del flujo capaz de producir alteraciones en el ventrículo izquierdo por el incremento de la poscarga, con grados variables de hipertrofia ventricular compensadora, rigidez y luego fibrosis intersticial. Esto lleva a un aumento de la presión de fin de diástole que se transmite a la aurícula izquierda con agrandamiento de la cavidad y desarrollo de arritmias como la fibrilación auricular. Los síntomas característicos son angina, síncope, disnea y, en las formas más avanzadas, insuficiencia cardiaca. Las formas sintomáticas son las más graves, con riesgo incrementado de muerte súbita.

La válvula normalmente abierta mide entre 3 y 4 cm2. A medida que el área valvular se reduce la velocidad de eyección se incrementa, y se eleva el gradiente de presión sistólica transvalvular. La forma más frecuente de presentación la constituye el grupo con fracción de eyección conservada o levemente disminuida, con gradientes transvalvular elevado y flujo normal.[1] La ecocardiografía Doppler es el método de evaluación clave.[2] Pueden considerarse en la evolución de la patología cuatro estadios, de A a D. Esta clasificación toma en cuenta: 1) factores de riesgo de desarrollar la estenosis; 2) presencia o ausencia de síntomas; 3) severidad de la enfermedad; 4) repercusión en ambos ventrículos y 5) impacto en el circuito pulmonar. La clase D corresponde a las formas severas y sintomáticas, con un área < 1 cm2 y velocidad máxima > 4 m/s.

No existe tratamiento médico que modifique el pronóstico de la estenosis aórtica severa sintomática, condición en la que está indicada una intervención: la cirugía de reemplazo valvular o implante de válvula aórtica percutáneo (TAVI). Si el paciente es asintomático se evaluará la tolerancia al ejercicio y el impacto en la función del ventrículo izquierdo antes de tomar una decisión.

En pacientes sintomáticos la Guía Europea de Valvulopatías de 2017 recomienda cirugía de reemplazo valvular en pacientes de bajo riesgo, con un puntaje de riesgo quirúrgico STS o EuroSCORE II < 4 o un EuroSCORE I < 10%, y ausencia de factores de riesgo no incluidos en los puntajes como la fragilidad física, aorta en porcelana y la secuela de radiación de tórax.[2]  El implante percutáneo es recomendado en pacientes de muy alto riesgo quirúrgico según la evaluación de un Heart Team. Finalmente, en el grupo intermedio, con un riesgo quirúrgico incrementado (STS o EuroSCORE II >4% o EuroSCORE logístico > 10%) u otros factores de riesgo de los anteriormente mencionados, la elección de implante percutáneo de válvula aórtica o cirugía debe ser realizada por el Heart Team según características individuales del paciente; por ejemplo, se favorece el implante en pacientes añosos en quienes el acceso femoral es posible.

La Guía Americana de 2017 considera en pacientes de bajo riesgo quirúrgico la cirugía (clase I), en riesgo intermedio la cirugía (clase I) o el implante percutáneo (clase IIa), en riesgo quirúrgico alto ambas opciones con igual fuerza de indicación (clase I), y por último en pacientes con riesgo quirúrgico prohibitivo el implante percutáneo (clase I).[3]

El consenso de la Sociedad Argentina de Cardiología 2015 coincide con la indicación de implante percutáneo de válvula aórtica: clase I en pacientes en quienes la cirugía no es factible y clase II a en los pacientes con alto riesgo quirúrgico según la decisión del equipo cardiológico.[1] Se desaconseja el implante percutáneo de válvula aórtica en pacientes pasibles de cirugía con riesgo leve o moderado. En todos los casos estas indicaciones se refieren a pacientes sintomáticos. Hay coincidencia, como vemos, en que los pacientes con estenosis aórtica severa sintomática y bajo riesgo quirúrgico deben tratarse con cirugía.

Los primeros estudios

El impacto clínico del implante percutáneo de válvula aórtica fue evaluado en el programa de estudios PARTNER.[4,5,6] Estos estudios clínicos aleatorizados compararon la válvula balón expandible Sapien con el tratamiento médico (incluida la valvuloplastia por balón) en pacientes no operables o frente a la cirugía de reemplazo valvular en pacientes con alto y moderado riesgo de muerte durante la cirugía de recambio valvular.[5,6]

El primer estudio clínico aleatorizado incluyo 358 pacientes descartados de cirugía por prohibitivo riesgo quirúrgico, asignados a implante percutáneo de válvula aórtica o control, con tratamiento médico.[4] La mortalidad al año del grupo control fue mayor al 50% en el primer año de seguimiento. En este estudio se observo con implante percutáneo de válvula aórtica una reducción significativa del riesgo de muerte.  La comparación de implante percutáneo de válvula aórtica con cirugía en pacientes de riesgo alto o moderado demostró la no inferioridad del implante percutáneo respecto de la cirugía.[5,6]

Nueva evidencia en pacientes de bajo riesgo

Recientemente fueron publicados dos trabajos que evaluaron la no inferioridad y superioridad del implante valvular aórtico percutáneo respecto de la cirugía en pacientes de bajo riesgo quirúrgico.[7,8]

El estudio PARTNER 3 fue un estudio multicéntrico y aleatorizado de reemplazo valvular quirúrgico convencional frente a implante valvular percutáneo por vía femoral con la válvula balón expandible de tercera generación Sapien 3, en pacientes con estenosis aórtica severa y bajo riesgo de muerte por cirugía (puntaje STS-PROM con mortalidad estimada < 4%) con acuerdo del comité Heart Team del centro.[7]

Los pacientes debían presentar una estenosis aórtica severa con un área valvular < 1 cm2 o un área indexada < 0,6cm2/m2, con velocidad transvalvular > 4 m/s o un gradiente medio > 40 mm Hg; estar en clase funcional NYHA > 2 o con una prueba de esfuerzo con limitada capacidad funcional, comportamiento anormal de la presión arterial o arritmias. Si estaban asintomáticos, tener fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%. Pacientes con fragilidad, aorta bicúspide u otro hallazgo anatómico que incrementara el riesgo de complicaciones por cirugía o implante percutáneo de válvula aórtica fueron excluidos.

Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente 1:1, a implante percutáneo de válvula aórtica o cirugía con válvulas biológicas disponibles comercialmente. Todos los implantes percutáneos de válvula aórtica se realizaron por vía femoral. Los pacientes recibieron aspirina (81 mg) y clopidogrel (>300 mg) antes del implante percutáneo de válvula aórtica y les fue recomendado la continuidad del tratamiento por el mes siguiente.

El criterio de valoración primario fue la muerte por cualquier causa, accidente cerebrovascular o la re-hospitalización dentro del primer año del procedimiento. Otros criterios de valoración finales fueron los componentes en forma aislada o asociada, nueva fibrilación auricular a 30 días post procedimiento, la estadía hospitalaria, la evaluación del puntaje de calidad de vida KCCQ sobre bienestar a los 30 días.

Se consideró que una población de 864 pacientes proporcionaría un poder del 90% para mostrar no inferioridad del implante percutáneo de válvula aórtica con respecto a la cirugía para el criterio de valoración primario en el primer año, asumiendo una tasa de eventos de 14,6% en implante percutáneo de válvula aórtica y de 16,6% para el grupo cirugía. Si se lograba demostrar no inferioridad se testearía superioridad.

Entre 2016 y 2017, fueron reclutados 1000 pacientes en 71 sitios, la gran mayoría de Estados Unidos (503 a implante percutáneo de válvula aórtica y 497 a cirugía. Las características de la población fueron balanceadas en ambos grupos excepto mayor proporción de pacientes en clase III o IV en el grupo de implante percutáneo de válvula aórtica (31,2% frente a 23,8%). Comparados con estudios previos los pacientes reclutados fueron más jóvenes (edad promedio 73 años), con mayor proporción de participantes del género masculino (69,3%) y menor puntaje STS – PROM (promedio puntaje: 1,9%) con menos condiciones preexistentes asociadas.

A un año el criterio de valoración primario fue analizable en el 98,4% de los pacientes, y ocurrió en 8,5% con implante percutáneo de válvula aórtica frente a 15,1% en el grupo quirúrgico. No solo se demostró la no inferioridad, sino también la superioridad significativa de implante percutáneo de válvula aórtica frente a cirugía (reducción absoluta de riesgo de 6,6% (IC 95% entre 2,5% y 10,8%). No hubo heterogeneidad en los resultados del efecto del tratamiento en el análisis de sensibilidad por intención de tratar, entre quienes recibieron revascularización miocárdica asociada, otros procedimientos y en los subgrupos examinados. A un año la mortalidad fue de 1% en implante percutáneo de válvula aórtica comparada con 2,5% en el grupo quirúrgico (HR 0,41; IC 95% 0,14 a 1,17), la incidencia de accidente cerebrovascular de 1,2% frente a 3,1% (HR 0,65; IC 95%  0,42 a 1,00) para accidente cerebrovascular, y de re-hospitalización 7,3 % frente a 11% (HR 0,65; IC 95% 0,42 a 1,00) Con implante percutáneo de válvula aórtica fue menor la estadía hospitalaria post procedimiento (3 días frente a 7 días) .No hubo diferencia en las complicaciones vasculares o el implante de marcapasos a 30 días.  No obstante, hubo mayor incidencia de bloqueo completo de rama izquierda (23,7% en implante percutáneo de válvula aórtica frente a 8% en cirugía).  El sangrado mayor o con riesgo de vida fue de 3,6% en implante percutáneo de válvula aórtica frente a 24,5% en cirugía (HR: 0,12; IC 95%: 0,07 a 0,21).

Tres puntos deben destacarse: 1) la superioridad en el criterio de valoración primario a un año con implante percutáneo de válvula aórtica respecto de cirugía; 2) la menor incidencia de fibrilación auricular y mejor evolución clínica en los primeros 30 días, con menor estadía hospitalaria; 3) más rápida recuperación en términos de clase funcional, test de caminata y puntaje de calidad de vida. Si bien los resultados de la cirugía fueron muy buenos, los de implante percutáneo de válvula aórtica fueron mejores. Las complicaciones que en estudios previos habían sido mayores con implante percutáneo de válvula aórtica, como la insuficiencia mitral residual o el implante de marcapasos no mostraron diferencias en este estudio.

La limitación más importante es el aún corto seguimiento (un año); el mismo se extenderá a 10 años, para observar el comportamiento de la válvula percutánea y su durabilidad. La adjudicación de eventos no fue enmascarada y podría haber influido en los resultados. Otras limitaciones se refieren a la exclusión de válvulas bicúspides que hacen los resultados no aplicables a estos pacientes. Los resultados no deberían extrapolarse a grupos tratantes menos experimentados.

El segundo estudio publicado es Evolut Low Risk Trial, cuyo objetivo fue evaluar la seguridad y eficacia del implante valvular percutáneo con una bioprótesis auto expandible (Medtronic), comparado con el reemplazo valvular aórtico quirúrgico convencional en pacientes con estenosis aórtica severa y bajo riesgo quirúrgico (mortalidad predecible esperada de no más del 3% a 30 días).[8]

La aleatorización fue estratificada por la necesidad o no de revascularización miocárdica asociada. Los pacientes asignados a implante percutáneo de válvula aórtica recibieron uno de los tres modelos de válvula autoexpandible disponible de las tres generaciones existentes (por orden según su aparición) CoreValve, Evolut R y Evolut PRO. El tipo y tamaño se dejó a discreción del cirujano. El seguimiento fue a 24 meses.

El criterio de valoración de seguridad y efectividad fue un compuesto de muerte por cualquier causa y accidente cerebrovascular invalidante. Los criterios de valoración secundarios fueron muerte, accidente cerebrovascular invalidante, sangrado con riesgo de vida, complicaciones vasculares mayores, injuria renal, endocarditis, trombosis o disfunción de la válvula que requiriera una reintervención hasta los 12 meses.

Se consideró no inferioridad del implante percutáneo de válvula aórtica con respecto al criterio de valoración primario con un margen del 6%. Si el criterio de valoración primario y los criterios de valoración secundarios considerados no mostraban inferioridad, se avanzaría a un análisis de superioridad. Se estimó una muestra de 1200 pacientes, con un criterio de valoración primario del 15% a 24 meses.

Fueron reclutados 1468 pacientes entre los años 2016 (734 asignados a cada grupo). Cumplieron el tratamiento asignado 1403 pacientes. La edad promedio fue de 74 años; 34,9% del género femenino y todos fueron de bajo riesgo quirúrgico. No hubo diferencias significativas en las características basales y demográficas entre ambos grupos. La mediana de seguimiento fue de 12,2 meses y la mayoría de los pacientes cumplió el primer año de evolución. La incidencia del criterio de valoración primario a 24 meses fue de 5,3% en el grupo de implante percutáneo de válvula aórtica y 6,7% en el grupo quirúrgico. Se cumplió el criterio de no inferioridad, pero no el de superioridad. La incidencia de muerte por cualquier causa fue 4,5% en ambos grupos, mientras que la incidencia de accidente cerebrovascular fue 1,1 % para implante percutáneo de válvula aórtica y 3,5% para cirugía. La incidencia de los criterios de valoración secundarios de seguridad a 30 días (muerte, accidente cerebrovascular invalidante, sangrado con riesgo de vida, complicaciones vasculares mayores e injuria renal aguda) fue 5,3% en implante percutáneo de válvula aórtica y 10,7% en cirugía. Una nueva fibrilación auricular a 30 días ocurrió menos frecuentemente en el grupo de implante percutáneo de válvula aórtica: 7,7% frente a 35,4 %, mientras que el implante de marcapasos post procedimiento fue más común: 17,4% frente a 6,1%. La incidencia de trombosis de la válvula, endocarditis y necesidad de reintervención sobre la válvula fue similar a 12 meses.  La hospitalización a 12 meses fue significativamente menor con implante percutáneo de válvula aórtica: 3,2% frente a 6,5%. Los gradientes medios fueron menores con implante percutáneo de válvula aórtica y el área del orificio efectivo mayor.

Fue mayor con implante percutáneo de válvula aórtica la incidencia de insuficiencia aórtica residual y uso permanente de marcapasos. La mortalidad a 30 días fue muy baja en ambos grupos, 0,5% en implante percutáneo de válvula aórtica y 1,3% en cirugía. Este hallazgo se debe probablemente a las buenas prácticas implementadas por los grupos participantes del estudio. La mortalidad estimada a 24 meses fue baja en ambos grupos (4,5%) lo cual refuerza el concepto que se trato de pacientes de muy bajo riesgo. Las complicaciones neurológicas, que deben siempre incluirse en la evaluación de resultados en estos estudios, fueron bajas en el grupo de implante percutáneo de válvula aórtica, a pesar de una mínima utilización de sistemas de protección cerebral (<2%). La hemodinamia luego del implante, medida por ecocardiografía Doppler, fue mejor en el grupo de implante percutáneo de válvula aórtica.

Un mayor seguimiento clínico es necesario para evaluar la durabilidad del dispositivo y el peso de la insuficiencia aórtica residual. La necesidad de nuevas intervenciones o la trombosis o endocarditis fue muy baja en ambos grupos.

La principal limitación del estudio es que el seguimiento no llegó a 24 meses en todos los pacientes. Esto se debió a un análisis interino pre especificado que lo determinó cuando 850 pacientes llegaron a un año de seguimiento.  Los resultados definitivos sobre las ventajas y desventajas del implante percutáneo de válvula aórtica deberán esperar el seguimiento a largo plazo por 10 años, para conocer los resultados ecocardiográficos y de seguimiento clínico. Existen datos faltantes en pacientes sobre la clase funcional NYHA, puntaje de calidad de vida y ecocardiográficos. La adjudicación de eventos no siempre fue ciega para todos los criterios de valoración primarios, por lo cual podría existir cierto sesgo. Al igual que en PARTNER 3, no fueron incluidos pacientes con válvulas bicúspides. El dispositivo más moderno, Evolut Pro, fue usada solo en el 22,3% de los pacientes con implante percutáneo de válvula aórtica.

Comentario editorial

Hemos descrito dos estudios recientemente publicado, en poblaciones semejantes y tratados mediante implante percutáneo de válvula aórtica frente a cirugía de reemplazo valvular por estenosis aórtica.[7,8] Los resultados de ambos trabajos también son semejantes y muy buenos en términos de baja mortalidad general. La mayoría de las limitaciones descriptas fueron similares.

 

PARTNER III[15]

 

Evolut bajo riesgo[12]

 

TAVI

Cirugía

 

TAVI

Cirugía

Número de pacientes

496

454

 

725

678

Edad en años

73,3

73,6

 

74,1

73,6

STS - PROM

1,9

1,9

 

1,9

1,9

Género masculino

67,5%

71,1%

 

64%

66,2%

Muerte o accidente cerebrovascular invalidante a 30 días

1,0%

3,3%

 

0,8%

2,6%

Accidente cerebrovascular invalidante a 30 días.

0,6%

2,4%

 

0,5%

1,7%

Muerte a un año

1,1%

2,6%

 

2,4%

2,9%

 

Difieren sin embargo en la técnica de implante percutáneo de válvula aórtica y en la metodología estadística. El estudio PARTNER 3 utiliza la válvula expandible por balón Sapien 3, que pertenece al programa PARTNER, que demostró por primera vez en estudios clínicos aleatorizados las ventajas de este procedimiento.

Mientras se avanzaba en este desarrollo aparecieron las nuevas versiones de sistema de válvula Sapien. Esta evolución y la mayor experiencia podrían explicar los excelentes resultados observados en los centros participantes. Las complicaciones como el accidente cerebrovascular y la insuficiencia aórtica residual fueron reducidas marcadamente.

En el otro programa, de Medtronic, con bioprótesis autoexpandibles supranulares, también hubo una evolución no solo en modelos, sino también en la forma de implante gracias a una mayor exactitud y adaptabilidad a anatomías complejas para mayor número de pacientes. En este caso pudo reducirse la incidencia de insuficiencia aórtica residual y la tasa de marcapasos definitivos.

Cabe considerar que en el estudio Evolut se utilizaron tres diseños de válvula diferentes que podrían afectar los resultados.[9] La metodología utilizada en el diseño estadístico fue diferente y el criterio de valoración considerado al analizar los diferentes dispositivos utilizados en una misma investigación podría ser una de las causas. El trabajo utilizó el método adaptativo Bayesiano, a diferencia de la metodología habitual de enfoque frecuentista, utilizada en el PARTNER 3.[8]

Esta metodología de análisis, aceptada por la FDA, es más flexible y permite inferir la evolución una vez cumplido un tiempo de seguimiento determinado previamente. En el estudio se establecieron dos análisis, uno provisional y otro definitivo para el criterio de valoración final. En un análisis 850 pacientes tuvieron la oportunidad de seguimiento por 12 meses; en otro, 1200 pacientes tuvieron la oportunidad de seguimiento por 12 meses. Todos los pacientes tienen la oportunidad de seguimiento por 24 meses. El seguimiento a 24 meses fue binario considerándose “E” = con evento y “N” = sin evento. Para el seguimiento de pacientes que no llegaron a 24 meses la evolución fue imputada en base a un modelo estadístico longitudinal. Se imputó la evolución a 24 meses en cada categoría y se combino con los datos efectivamente observados en la evolución a 24 meses.

Con el conjunto de datos se calculó la distribución posterior (metodología Bayesiana). Este proceso se repitió en forma iterativa 100.000 veces y se produjeron 100.000 conjuntos de datos, cada uno produjo una distribución posterior. Promediando estas distribuciones sobre la incertidumbre inherente a la imputación se produce una distribución final. Este promedio posterior es el criterio de valoración estimado y el valor final posterior de probabilidad de no inferioridad. Como vemos, se trata de una metodología compleja a la que no estamos habituados.

Es importante destacar que la evolución en la técnica de implante percutáneo de válvula aórtica, más allá de las futuras indicaciones y prácticas, ha dejado muchas enseñanzas:

  1. Pacientes que antes no se trataban hoy pueden evaluarse para lograr una mejor calidad de vida e incluso mayor sobrevida.

  2. La evaluación de los pacientes es más profunda. Existe un acuerdo entre cardiólogos, cirujanos cardiovasculares y cardiólogos intervencionistas, que trabajando juntos en el Heart Team piensan más detenidamente y con más herramientas la mejor opción para sus pacientes.

  3. Se ha incorporado la evaluación por multimodalidad de la válvula y raíz aórtica por tomografía de alta resolución junto a la ecocardiografía, que permiten analizar con mayor certeza el tamaño y forma del anillo aórtico para predecir y promover mejores resultados. La tomografía es una herramienta eficiente para valorar el grado de calcificación.[9]

  4. Se ha determinado la importancia de establecer una vía de acceso femoral que presenta menores riesgos y es la indicación preferida en implante percutáneo de válvula aórtica.

  5. Queda establecida la necesidad de realizar un seguimiento a largo plazo para conocer la eficacia terapéutica real en términos de años de sobrevida libre de eventos para cada tipo de válvula.

  6. El implante percutáneo de válvula aórtica plantea un nuevo interrogante sobre el futuro sobre la edad de corte de indicación de implantes valvular mecánicos frente a biológicos.

A diferencia de la introducción de la angioplastia coronaria en lesiones simples y en un solo vaso, el programa de implante percutáneo de válvula aórtica comenzó probándose en los pacientes más graves. Quizás por esta causa y también por la mejora progresiva de los nuevos diseños y la experiencia mundial en la técnica de implante se han reducido en los nuevos estudios clínicos la tasa de complicaciones o resultados sub óptimos observados en los primeros momentos, como menos incidencia actual de complicaciones vasculares y de insuficiencia aórtica residual moderada a severa que se asocia a mayor mortalidad en el seguimiento, también la necesidad de implante de marcapasos e incluso la mortalidad asociada al implante.

Los estudios descritos en pacientes con bajo riesgo, así como un reciente metanálisis en pacientes con mediano riesgo podrían inducir a modificaciones en las indicaciones sugeridas por consensos o guías de diagnóstico y tratamiento.[1,2,3,10]

Nos encontramos en los inicios de una nueva era de tratamientos de cardiopatías estructurales por vía percutánea y quirúrgica. Los resultados definitivos de largo plazo aún están pendientes y, como siempre, parece razonable determinar hoy, con las buenas herramientas disponibles, las posibilidades de cada centro y cada país para poder definir su mejor política asistencial.

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