Anticoagulantes orales directos como opción para evitar recurrencia de trombosis en pacientes con cáncer

PUNTA DEL ESTE, URY. Los anticoagulantes directos orales empiezan a posicionarse como una opción de tratamiento cómoda, efectiva y segura para pacientes elegidos con cáncer que desarrollan enfermedad tromboembólica venosa, especialmente cuando no existan interacciones con la terapia sistémica, y el riesgo de sangrado sea bajo.

Así lo señaló el Dr. Andrés Muñoz Martín, oncólogo clínico del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, y cordinador del Grupo de Trabajo de Cáncer y Trombosis de la Sociedad Española de Oncología Médica, durante el XI Congreso Latinoamericano de Medicina Interna - SOLAMI 2019, que se celebró en esta ciudad del 13 al 16 de marzo.

"Ahora tenemos dos buenos estándares de tratamiento: heparinas de bajo peso molecular y anticoagulantes orales directos (en particular los inhibidores directos del factor Xa). Habrá que decidir qué fármaco recibe cada paciente en cada momento", dijo el Dr. Muñoz a Medscape en Español.

Los eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) son cuatro veces más frecuentes en pacientes oncológicos. "20% de todas las trombosis que se ven en las consultas están relacionadas con el cáncer", indicó el Dr. Muñoz en su exposición, aunque la tromboprofilaxis primaria actualmente solo se indica de rutina en quienes están hospitalizados.

Una vez que se desarrolla la trombosis, el pilar establecido de tratamiento desde hace más de una década consiste en heparinas de bajo peso molecular durante al menos 3 a 6 meses. Estudios clínicos aleatorizados como CLOT y CATCH mostraron que esos fármacos son tanto o más efectivos y seguros que los antagonistas de la vitamina K en la prevención de recurrencias de eventos tromboembólicos venosos.

Las guías actualmente vigentes de la American Society of Clinical Oncology recomiendan heparinas de bajo peso molecular para el tratamiento inicial y a largo plazo durante al menos seis meses, por encima de la heparina sin fraccionar y los antagonistas de la vitamina K, respectivamente.^[1]

Sin embargo, el hecho de que deban ser inyectados por vía subcutánea puede resultar incómodo en una proporción de pacientes, y afectar la adherencia en el mediano y largo plazo. "Muchas veces nos preguntamos cómo es que personas con diabetes se inyectan tres veces al día durante décadas, mientras que con las heparinas de bajo peso molecular no tenemos tanta facilidad para convencer a los pacientes", admitió la Dra. Cecilia Guillermo, una de las dos cordinadoras de la Unidad de Hemostasia y Trombosis del Hospital de Clínicas de Montevideo, Uruguay, y expresidenta de la Sociedad Uruguaya de Hematología.

En ese contexto, los anticoagulantes directos orales podrían resultar una opción atractiva en pacientes seleccionados con cáncer, sugirió el Dr. Muñoz. No en todos.

"Creo que los anticoagulantes directos orales tienen un papel esencial y van a complementar cada vez más a las heparinas de bajo peso molecular", destacó el Dr. Muñoz en diálogo con Medscape en Español. "Quizá un paciente sea candidato a los dos, y dependerá de la evolución de la enfermedad o del tiempo elegir un fármaco u otro. Podremos personalizar mucho más el tratamiento".

Evidencias de estudios

Hasta ahora se publicaron dos grandes estudios clínicos aleatorizados que compararon el tratamiento con anticoagulantes orales directos frente a heparina de bajo peso molecular en pacientes con cáncer. El estudio HOKUSAI VTE Cancer demostró en 1.050 pacientes que edoxabán no es inferior a dalteparina en términos de recurrencia del evento tromboembólico venoso y de sangrados mayores.

En tanto, el ensayo Select-D (n = 400) mostró que el tratamiento con rivaroxabán reduce la incidencia de un nuevo evento tromboembólico, sobre todo de trombosis venosa profunda, aunque triplicó la proporción de sangrados totales respecto de la rama tratada con dalteparina.

En ambos estudios aparecieron más casos de sangrado urogenital, "por lo que los tumores genitourinarios son de alto riesgo de sangrado", apuntó el Dr. Muñoz, lo que desalentaría la indicación de anticoagulantes orales directos en esos pacientes.

Como contrapartida, las curvas de recurrencia de tromboembolismo con ambas categorías de fármacos se empiezan a separar después de los tres meses a favor de los anticoagulantes orales directos. "No tenemos clara la causa, pero puede ser que a partir de los tres meses los pacientes dejen de usar más las heparinas de bajo peso molecular", puntualizó el Dr. Muñoz.

"Un reciente metanálisis combinado de ambos estudios muestra una tendencia a menor recurrencia con los anticoagulantes orales directos, aunque con un incremento de 75% en el riesgo de sangrado", señaló el Dr. Muñoz.^[2] "Los dos ensayos clínicos nos han dicho que si utilizamos anticoagulantes orales directos hay que pagar un precio en sangrado, mientras el precio que pagamos con las heparinas de bajo peso molecular es en cuanto a comodidad".

En un artículo que acompañó el metanálisis, el Dr. Guy Meyer, del Hôpital Européen Georges Pompidou, en París, Francia, concluyó que los pacientes oncológicos con trombosis y un alto riesgo percibido de evento tromboembólico venoso recurrente, o aquellos que no toleran las inyecciones subcutáneas "podrían representar buenos candidatos para recibir anticoagulantes orales directos en contraposición a las heparinas de bajo peso molecular, siempre y cuando no tengan cánceres gastrointestinales o un alto riesgo percibido de sangrados".^[3]

El Dr. Muñoz mencionó un par de guías recientes "que empiezan a sugerir que los pacientes con cáncer podrían ser candidatos a los anticoagulantes orales directos". Por ejemplo, una guía de 2018 del Scientific and Standardization Committee de la International Society on Thrombosis and Haemostasis propone el uso de anticoagulantes orales directos en pacientes con cáncer con un diagnóstico agudo de evento tromboembólico venoso, bajo riesgo de sangrado y ausencia de interacción farmacológica con la terapia sistémica en curso.^[4] Y relega a las heparinas de bajo peso molecular al estatus de ‘alternativa aceptable’.

Un nuevo ensayo clínico en marcha, el estudio Caravaggio, busca comparar el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular frente a un anticoagulante oral directo, apixabán, que según algunos indicios, podría ser más seguro (menor incidencia de sangrado) que los otros miembros de su clase, agregó el Dr. Muñoz, uno de los investigadores del estudio.^[5] "Es un ensayo clave. Por una parte, con aproximadamente 1.100 participantes, va a ser el que incluya mayor cantidad de pacientes (respecto de HOKUSAI y Select-D). Por otro lado, el principal problema de los anticoagulantes orales directos no es la eficacia, sino la seguridad. Y apixabán es un fármaco muy prometedor, porque parece que puede aportar algo más a los que ya tenemos". Los primeros resultados podrían difundirse el próximo año.

Pautas clínicas para seleccionar pacientes

Hoy por hoy, una de las dificultades que enfrentan los clínicos para seleccionar el tratamiento de la trombosis asociada al cáncer es que todavía no existe una herramienta sensible y eficaz para estratificar a los pacientes en términos de su mayor propensión a recurrencias o sangrados. El único modelo predictivo es el puntaje de Ottawa, propuesto en 2012, "es muy sencillo, pero su funcionamiento es imperfecto y subóptimo en la práctica clínica", sostuvo el Dr. Muñoz.^[6]

La alternativa es la valoración clínica, con una evaluación cuidadosa del riesgo, de las circunstancias clínicas de los pacientes y de sus preferencias. En ese plano, el Dr. Muñoz propuso que los anticoagulantes orales directos pueden ser más cómodos de administrar, pero que hay que ponerlos en su contexto, y no serían la opción indicada en pacientes que reúnen algunas de las siguientes características:

• Alto riesgo de sangrado: trombocitopenia, tumores con infiltración mucosa no resecados, terapia concomitante con agentes antiangiogénicos (como bevacizumab), tumores que invaden grandes vasos, antecedentes de sangrado gastrointestinal o genitourinario, o mucositis gastrointestinal.

• Tratamiento concomitante con otras drogas que pueden interactuar (por ejemplo, ciertos inmunosupresores, inhibidores de proteasa, antiepilépticos, amiodarona y antifúngicos azólicos).

•  Alteraciones de la ingesta oral: tumores obstructivos, náusea y vómito, etcétera.

• Mala absorción (por ejemplo, después de grandes resecciones intestinales).

• Afectación hepática masiva.

Asimismo, el oncólogo enfatizó que el riesgo de un nuevo evento tromboembólico venoso en pacientes oncológicos no es homogéneo, sino que depende del tipo, del estadio y de que el tumor esté activo o en progresión. "Necesitamos mejores modelos para evaluar el riesgo", dijo.

En diálogo con Medscape en Español, el Dr. Muñoz insistió en que los anticoagulantes orales directos "no van a echar a las heparinas de bajo peso molecular. Van a convivir, y muchas veces vamos a utilizar ambos fármacos en forma secuencial". Por ejemplo, dijo que se podría pensar en un switch (cambio) a los fármacos orales después de tres meses, cuando los estudios sugieren que se profundizan los problemas de adherencia a las heparinas. O que podrían ser la primera opción después del fracaso de un esquema previo de tromboprofilaxis con heparinas de bajo peso molecular. "Hacen falta más investigaciones", señaló.

En cambio, el oncólogo español indicó que por lo general intentan evitar el uso de los antagonistas de la vitamina K por su interferencia con fármacos y alimentos, así como por resultados de estudios que muestran que más de 50% del tiempo los pacientes tratados con estos fármacos tienen índices internacionales normalizados fuera del rango terapéutico, "lo que triplica el riesgo de recurrencia de una enfermedad tromboembólica venosa".

Por último, el Dr. Muñoz instó a luchar contra el rechazo hacia el paciente oncológico ("¿para qué tratarlo por una complicación si al final se va a morir?"), y alentó a sus colegas a ser conscientes de la relevancia de la trombosis en el paciente con cáncer, en tiempos en que los tratamientos prolongan cada vez más la sobrevida. "Me gustaría que los oncólogos tuvieran interiorizado su manejo, como tenemos interiorizado el control de la emesis o del dolor", afirmó.

El Dr. Muñoz declaró haber recibido honorarios como consultor, investigador o conferencista de Sanofi, Leo Pharma, Pfizer-BMS, Daiichi Sankyo y Rovi. La Dra. Guillermo ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Anticoagulantes orales directos como opción para evitar recurrencia de trombosis en pacientes con cáncer - Medscape - 1 de abr de 2019.