El análisis profundo de los resultados ecográficos del estudio COAPT plantea más interrogantes

NUEVA ORLEANS, USA. Un subestudio ecocardiográfico del estudio COAPT no identificó características ecográficas iniciales para diferenciar a los pacientes con insuficiencia cardiaca e insuficiencia mitral secundaria que se beneficiarían o no de MitraClip (Abbott).^[1]

MitraClip proporcionó "beneficios considerables en relación con muerte y hospitalización por insuficiencia cardiaca en todos los subgrupos ajustados a cohortes, independientemente del grado de disfunción del ventrículo izquierdo, dimensiones del ventrículo izquierdo, hipertensión pulmonar, gravedad de la insuficiencia tricuspídea, o parámetros de insuficiencia mitral individual", manifestó en el Congreso del American College of Cardiology (ACC) de 2019 el Dr. Federico Asch, del Medstar Health Research Institute, en Washington D. C., Estados Unidos. "Todos los subgrupos respondieron".

Al comentar con Medscape, el Dr. Asch dijo que existe la posibilidad de que los extremos en la cohorte realmente se hubieran comportado de manera diferente.

"Por ejemplo, una persona con una fracción de eyección de 45% y otra con una fracción de eyección de 22%; estos pacientes probablemente se condujeron de manera diferente", señaló. "No efectuamos ese análisis aquí. Así que es posible que tengamos que dividir a la población en terciles o cuartiles, o encontrar umbrales para definir quién puede evolucionar mejor".

"Sin embargo, hasta ahora los datos disponibles no respaldan que deberíamos ser muy selectivos con los pacientes. Sí los pacientes tienen los criterios para participar en el estudio COAPT, deberían recibir un dispositivo MitraClip", destacó.

El año pasado, investigadores de COAPT informaron que MitraClip redujo 47% el criterio principal de valoración consistente en hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca a 2 años con respecto a solo tratamiento médico basado en la guía, y redujo 38% la mortalidad.

Los resultados fueron recibidos con gran entusiasmo, pero también con escepticismo, en vista del estudio francés MITRA-FR, que utilizó el mismo dispositivo, pero no demostró beneficio añadido con respecto al tratamiento médico en cuanto al criterio principal de valoración compuesto consistente en muerte por todas las causas y hospitalización imprevista a 1 año.

A pesar de que no se pudo encontrar a pacientes que no respondieran desde el punto de vista ecocardiográfico, y de utilizar un criterio de valoración compuesto relativamente similar, solo 45,4% de los pacientes tratados con MitraClip y 67,4% de los tratados con base en la guía fallecieron o tuvieron una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca a los 2 años, informó el Dr. Asch.

Señaló que los paneles de expertos no se han puesto de acuerdo en relación a cómo definir la gravedad de la insuficiencia mitral secundaria, lo que ha dado lugar a contradicciones entre las guías europeas y estadounidenses. Aunque en el estudio MITRA-FR se utilizaron las guías europeas, COAPT adaptó las guías estadounidenses y creó un protocolo de detección de tres niveles.

Al inicio, 85,7% de los 665 pacientes cumplieron los criterios del nivel 1 consistentes en un área efectiva del orificio de reflujo de un mínimo de 0,3 cm² o inversión del flujo sistólico de la vena pulmonar.

Otro 10,5% de los pacientes cumplió los criterios de nivel 2 consistentes en un área efectiva del orificio de reflujo de 0,2 cm² a menos de 0,3 cm², con uno de tres criterios adicionales: volumen de reflujo de un mínimo de 45 ml/latido; fracción de reflujo de un mínimo de 40%, o amplitud de vena contracta de un mínimo de 0,5 cm.

Por último, 3,8% de los pacientes cumplió los criterios del nivel 3 consistentes en un área efectiva del orificio de reflujo no medida o inferior a 0,2 cm² junto con por lo menos dos criterios adicionales: volumen de reflujo de un mínimo de 45 ml/latido; fracción de reflujo de un mínimo de 40%; amplitud de vena contracta de un mínimo de 0,5 cm; radio del área de superficie de isovelocidad proximal mayor de 0,9 cm, aunque no se efectuó doppler de onda continua del chorro de insuficiencia mitral; chorro holosistólico de gran tamaño (≥ 6,0 cm) envolviendo la aurícula izquierda, o velocidad E pico de por lo menos 150 cm/s.

El Dr. Asch hizo hincapié en la necesidad de apegarse a los criterios de reclutamiento en COAPT para que los resultados se reproduzcan en la práctica clínica. Esto toma en cuenta la importancia adicional tras la decisión de hace unos días de la Food and Drug Administration de Estados Unidos de ampliar la indicación de MitraClip para incluir insuficiencia mitral secundaria o funcional con base en los resultados de COAPT.

Para el análisis más reciente, el Dr. Asch y sus colaboradores utilizaron valores medianos de 16 diferentes parámetros ecocardiográficos iniciales a fin de examinar sus efectos sobre la mortalidad y la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca a los 2 años. "Notablemente, todos los subgrupos mostraron un beneficio con MitraClip", agregó.

Predictor individual

El equipo también llevó a cabo un análisis de regresión de Cox para identificar predictores del criterio principal de valoración compuesto tras el tratamiento y encontraron los factores sospechados habituales en el grupo que recibió tratamiento médico:

• Gravedad de insuficiencia tricuspídea (hazard ratio [HR]: 1,60; IC 95%: 1,07 - 2,30).

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (HR: 0,98; IC 95%: 0,96 - 1,00).

• Presión sistólica del volumen de reflujo (HR: 1,01; IC 95%: 1,00 - 1,02).

• Área efectiva del orificio de reflujo según área de superficie de isovelocidad proximal (HR: 3,15; IC 95%: 1,08 - 9,21).

La presión sistólica del volumen de reflujo fue el único predictor ecocardiográfico de desenlaces desfavorables después de MitraClip (HR: 1,02; IC 95%: 1,01 - 1,04).

"Creo que este es probablemente el punto más sólido de toda esta presentación", señaló el Dr.  Asch a  Medscape. "Una vez que resolvimos la insuficiencia mitral mediante el uso de MitraClip ya no fueron factores predictores la gravedad de la insuficiencia mitral, la gravedad de la miocardiopatía y la gravedad de la insuficiencia tricuspídea". Respondiendo a una pregunta durante el debate del panel, el Dr. Asch dijo que aún no habían analizado si la angulación de las valvas de la válvula mitral y el desplazamiento apical (un predictor de fracaso después de cirugía con MitraClip para la insuficiencia mitral funcional) tuvieron un efecto sobre el resultado.

Enfermedad doble

Durante el debate, la Dra. Catherine Otto, de University of Washington, en Seattle, Estados Unidos, observó: "Creo que es lamentable que en los dos grupos las tasas mortalidad permanecieran elevadas", pero cuestionó la presión sistólica del volumen de reflujo como un predictor de desenlaces desfavorables pues los criterios de reclutamiento excluyeron hipertensión pulmonar grave".

"Desconozco qué cifra se alcanzó con esto, aun así, la hipertensión pulmonar sigue resultando un predictor de desenlaces adversos, de manera que ¿hay algo más que esté ocurriendo?”, dijo. "¿Es la presión pulmonar un reflejo de la gravedad de la insuficiencia mitral o estos pacientes tienen enfermedad pulmonar grave, vasculopatía pulmonar, o algún otro motivo?; ¿debería utilizarse una presión pulmonar más baja para excluir a los pacientes de este procedimiento con base en ese resultado?".

El Dr. Asch respondió que COAPT excluyó a pacientes con una presión pulmonar superior a 60 mm Hg (media, 44 mm Hg) y, por tanto, no tuvo pacientes con hipertensión pulmonar grave.

"Pero creo que es importante comprender que las presiones pulmonares elevadas en esta población no necesariamente son debidas a la insuficiencia mitral en sí, sino también se deben a miocardiopatía. Estos pacientes tienen enfermedad doble y nos estamos ocupando solo de la insuficiencia mitral con MitraClip. ¿Hay algún otro umbral que deberíamos utilizar para esto? realmente lo desconozco", puntualizó.

En su comentario a Medscape, el Dr. Siddharth Singh, de Cedars Sinai Medical Center, en Nueva York, Estados Unidos, dijo: "Como alguien que trata la hipertensión pulmonar, creo que esto solo refleja cuán importante es el hemicardio derecho. El hecho es que aun a pesar de la implantación de MitraClip, la tasa de mortalidad todavía fu elevada".

"La interrogante es cómo encontrar nuevos tratamientos, tratamientos médicos para el hemicardio derecho. Hay muchos avances que se están realizando en terapias con dispositivos para insuficiencia tricuspídea, pero todavía solo tenemos tres grupos generales de fármacos para la hipertensión pulmonar: inhibidores de PDE5, antagonistas de receptor de endotelina y prostaciclinas. Pero la mayor parte de estos tratamientos no se puede utilizar para pacientes con hipertensión pulmonar del grupo 2 y la mayoría de estos pacientes tiene hipertensión pulmonar del grupo 2", agregó e Dr. Singh.

El Dr. Michael Borger, Ph. D., Leipzig Heart Center, en Alemania, retomando este punto, preguntó: "¿Deberíamos tender, en caso de hipertensión pulmonar, tal vez hacia el remplazo de válvula mitral transcatéter en ese subgrupo difícil de pacientes?".

El Dr. Asch respondió: "Creo que es una hipótesis interesante en la cual trabajar. Hasta ahora este no es un tratamiento actual, pero en el futuro puede serlo. Así que va ser un aspecto muy interesante explorarlo en el futuro".

Las limitaciones del análisis consisten en que que la ecocardiografía se asignó con enmascaramiento para el trastorno clínico, pero no para la intervención; que el área de superficie de isovelocidad proximal y características hemodinámicas después de MitraClip tienen "limitaciones importantes", y que se utilizaron múltiples métodos de imputación para tomar en cuenta los datos de seguimiento faltantes, destacó el Dr. Asch.

Expertos recién plantearon la hipótesis de que la caracterización de insuficiencia mitral como proporcionada o desproporcionada al volumen telediastólico del ventrículo izquierdo puede explicar los resultados discrepantes entre los dos estudios fundamentales.^[2] Observan que en MITRA-FR se reclutó a pacientes que tenían insuficiencia mitral proporcional al grado de dilatación del ventrículo izquierdo, mientras que los pacientes de COAPT tenían un área efectiva del orificio de reflujo casi 30% más alta pero volúmenes del ventrículo izquierdo que eran casi 30% más bajos, lo que indica insuficiencia mitral desproporcionada.

En su comentario sobre el análisis ecográfico para Medscape, el Dr. Milton Packer, distinguido académico en ciencia cardiovascular,de Baylor University Medical Center, Baylor Scott & White Health, en Texas, Estados Unidos, y coautor de la teoría, indicó que "no hay datos aquí que ayuden a identificar a los pacientes elegibles", pero se tiene pensado realizar un metanálisis de los dos estudios a nivel de paciente.

"Este metanálisis es el que todos estamos esperando", señaló el Dr. Packer. "Si es posible obtener y fusionar los datos a nivel de paciente, entonces, el modelo 'proporcionado' frente a ‘desproporcionado’ puede evaluarse de manera formal. Si el modelo es correcto, entonces podemos brindar una guía muy específica sobre la selección de pacientes".

El Dr. Asch estuvo de acuerdo en que se necesitan análisis futuros para comprender por qué los dos estudios tuvieron resultados tan diferentes.

"Tal vez en realidad reclutaron a diferentes pacientes. Me parece que la combinación de datos y la comprensión de los resultados de uno y otro nos ayudarán a entender mejor cuáles son los pacientes adecuados para esta tecnología. Sin embargo, los resultados de los dos estudios son en extremo importantes y muy sólidos. Creo que necesitamos adaptarnos a esto y tener una buena comprensión de los dos estudios", finalizó el especialista.

COAPT es financiado por Abbott. El Dr. Asch informa que su institución tiene contratos con Abbott, Boston Scientific, Edwards, Medtronic, Neovasc, Livanova, GDS, y Mitralign. El Dr. Otto ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Singh informa prestar sus servicios como investigador de ecografía para el estudio TRILUMINATE.

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Citar este artículo: El análisis profundo de los resultados ecográficos del estudio COAPT plantea más interrogantes - Medscape - 29 de marzo de 2019.