Cuatro investigadores ganan el Brain Prize 2019 de la Fundación Lundbeck por su trabajo sobre los infartos cerebrales

El pasado 5 de marzo, la Fundación Lundbeck de Dinamarca anunció los ganadores de su Brain Prize de 2019, el premio a los mejores neurocientíficos del mundo. El galardón premia el trabajo conjunto de más de 30 años de cuatro investigadores franceses, 3 mujeres y 1 hombre, por identificar y describir la "arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía" o CADASIL.^[1]

La ceremonia oficial de entrega del premio se realizará el próximo 9 de mayo en la Royal Library de Copenhague, donde también habrá un programa con sesiones y presentaciones organizadas en conjunto con la Federation of European Neuroscience Societies.

Descubriendo una nueva enfermedad

CADASIL es una enfermedad hereditaria de las arterias menores del cerebro que produce infartos localizados en la sustancia blanca del cerebro. La descripción de la misma, sin embargo, se realizó a través de varios años y en colaboración con los médicos investigadores acreedores del Brain Prize.

En 1976, un hombre de mediana edad fue remitido para una evaluación neurológica en el Hôpital Lariboisière, en París, Francia. Allí fue recibido por la Dra. Marie-Germaine Bousser, quien encontró que el "Sr. C.", como se le conoce en la literatura científica, había presentado varios infartos cerebrales menores. También contaba con el antecedente de padecer migrañas y mostraba claros signos de una demencia rápidamente progresiva.

A pesar de estos síntomas, la Dra. Bousser no pudo emitir ningún diagnóstico concluyente. Solo hasta 1985 apareció la siguiente pista de esta historia, cuando los hijos del Sr. C. visitaron a la Dra. Bousser.

Mostraban exactamente los mismos síntomas que los presentados por su padre casi 10 años antes. Eran adultos entrados en los 30 años y ya tenían manifestaciones clínicas de pequeños infartos subcorticales.

Al ver estos pacientes, la Dra. Bousser comprendió que se trataba de una enfermedad hereditaria que aún no había sido descrita. Así que contactó a la Dra. Elisabeth Tournier-Lasserve y comenzaron a desarrollar un estudio clínico, genético y con imágenes de resonancia magnética en donde incluyeron a 57 adultos de la familia. De estos, 11 (5 mujeres y 6 hombres) con una edad media de 43 años, ya mostraban síntomas: 11 habían tenido eventos isquémicos, 3 parálisis pseudolobulares y demencia, 4 tenían migrañas, 1 síndrome maniaco depresivo y otro epilepsia.

Las colaboraciones con los colegas del Hôpital Lariboisière, el Dr. Hugues Chabriat, Ph. D., y la Dra. Anne Joutel agregaron más información. En 1993 la Dra. Tournier-Lasserve encontró la ubicación del gen responsable en el cromosoma 19 y 3 años después, en 1996, luego de reunir a 33 familias, la Dra. Joutel logró identificar el gen NOTCH3 como el responsable de los síntomas.^[2,3]

En el año 2008 ya se habían encontrado 80 mutaciones de dicho gen en aproximadamente 500 familias con CADASIL en todo el mundo. También pudieron averiguar que los portadores de la mutación tarde o temprano, a lo largo de sus vidas, desarrollarán la enfermedad, y que hay 50% de posibilidad de transmitir la mutación a la siguiente generación.

En ese momento se desconocía que dicho gen NOTCH3 estuviera presente en humanos. Se conocía su presencia en Drosophila, donde tiene un papel en la forma de las alas y en el desarrollo del cerebro, pero no en humanos.^[4]

Un descubrimiento trascendente de un equipo traslacional

"El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte y discapacidad en el mundo. La mayoría de accidentes cerebrovasculares tiene cierto componente de heredabilidad que se debe a la suma de variantes en múltiples genes que contribuyen cada uno de forma muy débil. Sin embargo, en CADASIL la mutación genética que provoca accidente cerebrovascular es muypotentey localizada principalmente en un gen", declaró a Medscape en Español el Dr. Jordi Jiménez-Conde, médico adjunto del Servicio de Neurología del Hospital del Mar y cordinador de investigación en genética neurovascular del Institut Hospital del Mar d’Investigació Mèdica, en Barcelona, España.

"El trabajo de los investigadores premiados es de gran relevancia, tanto por su contribución inicial a esclarecer el origen de esta patología, como por su trayectoria, que pone de manifiesto la importancia del trabajo colaborativo en la investigación moderna. Muchos de sus hallazgos sientan las bases para que muy probablemente en un futuro no muy lejano se puedan desarrollar tratamientos efectivos contra la enfermedad".

Una enfermedad poco diagnosticada

CADASIL es la enfermedad hereditaria más prevalente de los pequeños vasos cerebrales. Actualmente no tiene un tratamiento, lo que puede llevar a una discapacidad grave y muerte prematura.^[4]

La mutación característica de CADASIL produce una acumulación de proteínas en las paredes de las arterias menores, cuyos depósitos son observables a través del microscopio electrónico. Esta acumulación ocurre en todo el cuerpo, pero solo se observan síntomas en los vasos pequeños del cerebro, donde con frecuencia provocan pequeños infartos que producen debilidad muscular, deterioro de la cordinación y entumecimiento, acompañados, antes o después, por migrañas con aura.

Los primeros síntomas suelen aparecer alrededor de los 30 años, y en promedio, los episodios similares a un accidente cerebrovascular aparecen a los 46 años. Después de 20 años aproximadamente, los pacientes tienen severos problemas cognitivos y/o demencia avanzada.

En la actualidad no existe una cura para CADASIL, pero el equipo ganador del premio ha desarrollado una prueba de diagnóstico y también participa en la prueba de un posible tratamiento en modelos animales.

Alrededor de 17 millones de personas en todo el mundo sufren un derrame cerebral, de los cuales aproximadamente 30% son pequeños infartos en el cerebro. Estos producen síntomas más discretos que los infartos en las arterias mayores, así que muchos no se diagnostican rápidamente y solo son visibles cuando son síntomas más graves como la demencia.

"Es importante entender que CADASIL no es solo una enfermedad. Existen diferentes variantes clínicas, todas atribuibles a mutaciones en el gen NOTCH3. Muchas familias tienen su propia mutación ‘personal’ y existen variaciones clínicas muy pronunciadas en cuanto a la edad al inicio de la enfermedad, los síntomas y la progresión, tanto dentro de una familia específica como entre familias. Sin embargo, el denominador común es que, encasi todos los casos, la enfermedad da como resultado un deterioro cognitivo significativo y demencia", declaró Jørgen Erik Nielsen, profesor de neurología clínica de la Copenhagen University, en Copenhagen, Dinamarca.

Un poco sobre los ganadores

La Dra. Marie-Germaine Bousser fue la primera en realizar las observaciones del "Sr. C."; es neuróloga de la Université Paris-Sorbonne, graduada como neuropsiquiatra en el hospital Pitié-Salpêtrière en 1972. En la actualidad es profesora emérita de Neurología en la Paris-Diderot University y jefe honoraria del departamento de neurología del hospital Lariboisière.

El Dr. Hugues Chabriat es neurólogo con gran experiencia en neuroimagen de trastornos cerebrales. Utilizando esta técnica pudo establecer los criterios de diagnóstico para CADASIL y describió la relación entre las lesiones cerebrales y los síntomas, el pronóstico a largo plazo y los factores de riesgo de la enfermedad. Neurólogo de la Cochin-Port Royal University, el Dr. Chabriat es actualmente jefe del departamento de Neurología del Hôpital Lariboisière.

La Dra. Anne Joutel es neuróloga y neurocientífica con una vasta experiencia en vasos cerebrales. En colaboración con la Dra. Tournier-Lasserve, fue responsable de dilucidar las bases genéticas de CADASIL y los mecanismos de la enfermedad. Desarrolló modelos de ratón para demostrar que la acumulación de una proteína en las paredes de los vasos sanguíneos era debido a las mutaciones del gen NOTCH3. También desarrolló una prueba de diagnóstico y estuvo detrás de los primeros intentos de desarrollar un tratamiento.

La Dra. Elisabeth Tournier-Lasserve es genetista clínica y molecular, fue responsable, en colaboración con la Dra. Bousser, de definir el fenotipo y la base genética de CADASIL. Reunió las familias necesarias en toda Europa para la investigación genética molecular y, en colaboración con Joutel, identificó a NOTCH3 como el gen mutado en CADASIL, lo que permitió diseñar una prueba de diagnóstico molecular para esta enfermedad.

La investigación de estos cuatro científicos es un ejemplo de lo que se conoce como "investigación traslacional". Esta constante interacción entre las observaciones clínicas y el trabajo de laboratorio ha producido resultados con consecuencias mucho más allá de la mera comprensión de los infartos y los trastornos mentales, quizá dos de las enfermedades con más carga en la morbilidad de nuestra sociedad", afirmó el profesor Anders Björklund, presidente del Comité de Selección de la Fundación Lundbeck.

El Brain Prize es un premio científico internacional que honra a "uno o más científicos que se han distinguido por una contribución destacada a la neurociencia y que aún están activos en el campo de la investigación". El Brain Prize fue establecido por la Fundación Lundbeck en 2010 como un premio europeo y dota 1 millón de euros, la mayor cantidad otorgada en este campo.El Dr. Jordi Jiménez-Conde declaró no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Cuatro investigadores ganan el Brain Prize 2019 de la Fundación Lundbeck por su trabajo sobre los infartos cerebrales - Medscape - 13 de marzo de 2019.