¿Profilaxis para tromboembolia venosa en pacientes ambulatorios con cáncer de alto riesgo?

Roxanne Nelson

Conflictos de interés

4 de marzo de 2019

El uso de anticoagulantes directos orales para la prevención de tromboembolia venosa en pacientes ambulatorios con cáncer de alto riesgo mostró resultados promisorios en dos estudios clínicos publicados el 21 de febrero en la versión electrónica de New England Journal of Medicine.[1,2]

Los hallazgos presentan una posible nueva población de pacientes con cáncer en los que puede ser útil la tromboprofilaxis. En la actualidad, tal profilaxis se recomienda para personas con cáncer hospitalizadas.

Sin embargo, ¿se debería ahora utilizar el tratamiento preventivo en pacientes ambulatorios con alto riesgo?

En un editorial adjunto, el Dr. Giancarlo Agnelli, de Internal Vascular and Emergency Medicine-Stroke Unit, en la University of Perugia, en Perugia, Italia, tiene algunas dudas, aun cuando hubo una baja frecuencia de hemorragia grave, un efecto adverso preocupante.[3]

El Dr. Agnelli considera que la evidencia de estos dos estudios es "muy convincente", pero reconoce que algunos médicos todavía pueden mostrarse renuentes a modificar su práctica. Esto se debe a que existen brechas en estos estudios que pueden limitar la posibilidad de generalización, dice.

Estudio de Xarelto

En el estudio CASSINI se evaluaron eficacia y tolerabilidad de la tromboprofilaxis con rivaroxabán (Xarelto, Janssen) en pacientes con un tumor sólido o linfoma, que tenían una puntuación de Khorana de 2 o más alta, y estaban comenzando quimioterapia en forma ambulatoria.

Un total de 841 pacientes sin trombosis venosa profunda en el cribado fueron aleatorizados para recibir rivaroxabán (a una dosis de 10 mg) o placebo diariamente hasta por 180 días, con evaluación sistemática cada 8 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue una combinación de trombosis venosa profunda proximal de la extremidad inferior sintomática o asintomática confirmada en forma objetiva, trombosis venosa profunda distal de la extremidad superior o inferior sintomática, embolia pulmonar sintomática o asociada, y muerte relacionada con trombosis venosa profunda.

Inicialmente presentado en el congreso anual de 2018 de la American Society of Hematology en diciembre y reportado por Medscape Noticias Médicas, el estudio no cumplió su criterio principal de valoración.

A 180 días, la tasa de eventos trombóticos no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico entre los pacientes que recibieron rivaroxabán (5,95%) y los que recibieron placebo (~ 8,79%). Sin embargo, esto se debió principalmente a la considerable proporción de pacientes que habían dejado de tomar la medicación antes de finalizar el periodo de estudio, explicó el autor principal, Dr. Alok A. Khorana, profesor de medicina de Cleveland Clinic Lerner College of Medicine en Ohio, Estados Unidos.

Más de la mitad de pacientes que fueron aleatorizados para recibir placebo y casi 44% de los que tomaron rivaroxabán suspendieron el tratamiento antes de 180 días, y más de un tercio de los eventos de coagulación ocurrieron después que los participantes habían suspendido su tratamiento asignado.

Sin embargo, en un análisis prespecificado en que solo se evaluó el periodo con tratamiento, la diferencia entre los dos grupos fue estadísticamente significativa. En el grupo con rivaroxabán, 2,6% de pacientes experimentó un evento, en comparación con 6,4% de pacientes que recibieron placebo (p = 0,007). Además, el tratamiento con rivaroxabán se asoció a una baja frecuencia de hemorragia grave: 8 de 405 pacientes (2%) en el grupo con rivaroxabán y 4 de 404 (1%) en el grupo con placebo (hazard ratio [HR]: 1,96; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,59 - 6,49).

Estudio de apixabán

En el estudio AVERT se evaluó eficacia y tolerabilidad de otro anticoagulante directo oral en una población similar de pacientes.[2] En este estudio, 574 participantes fueron aleatorizados para recibir apixabán (Eliquis, Bristol-Myers Squibb) administrado en dosis de 2,5 mg dos veces al día o placebo. Todos los pacientes estaban en el contexto ambulatorio, tenían un riesgo intermedio a alto de tromboembolia venosa (puntuación de Khorana de 2 o más) y estaban iniciando quimioterapia.

El criterio principal de valoración de eficacia fue tromboembolia venosa documentada en forma objetiva durante un periodo de seguimiento de 180 días, mientras que el criterio principal de valoración de tolerabilidad fue un episodio de hemorragia grave.

De los 563 pacientes que se incluyeron en el análisis por intención de tratar modificado, se comunicó tromboembolia venosa en 12 (4,2%) de 288 pacientes que recibieron apixabán frente a 28 (10,2%) de 275 del grupo con placebo (HR: 0,41; IC 95%: 0,26 - 0,65). El estudio cumplió su criterio principal de valoración, pues esta fue una tasa más baja de manera estadísticamene significativa de complicaciones tromboembólicas venosas, en comparación con placebo (p < 0,001).

En el análisis por intención de tratar modificado, ocurrió hemorragia grave en 10 pacientes (3,5%) en el grupo con apixabán y en 5 (1,8%) del grupo con placebo (hazard ratio [HR]: 2,00; IC 95%: 1,01 - 3,95; p = 0,046). Durante el periodo de tratamiento, la hemorragia grave ocurrió en 6 pacientes (2,1%) del grupo que recibió apixabán, y en 3 (1,1%) del grupo que recibió placebo (HR: 1,89; IC 95%: 0,39 a 9,24).

Al analizar el criterio de valoración de tolerabilidad, los investigadores encontraron que la frecuencia de hemorragia grave fue más alta de manera estadísticamente significativa con apixabán frente a placebo (3,5% y 1,8%, respectivamente; HR: 2,00), pero la tasa no fue más alta de manera estadísticamente significativa con apixabán en el análisis de resultados realizado durante el periodo de tratamiento (2,1% en el grupo con apixabán; 1,1% en el grupo con placebo; HR: 1,89). Las diferencias en las complicaciones hemorrágicas graves entre los grupos se debieron principalmente a tasas más altas de hemorragia digestiva, hematuria y hemorragia ginecológica asociadas a apixabán.

Se necesita evidencia definitiva

En su editorial, el Dr. Agnelli señala que en varios estudios se ha evaluado el uso de heparina de bajo peso molecular en pacientes ambulatorios con diferentes tipos de cáncer sólido metastásico o localmente avanzado tratados con quimioterapia. Pacientes tratados con heparina de bajo peso molecular tuvieron un riesgo de tromboembolia venosa sintomática aproximadamente 50% más bajo que los que recibieron placebo.

Sin embargo, la frecuencia de tromboembolia venosa sintomática en el grupo con placebo, al igual que la diferencia absoluta en el riesgo entre los grupos, se consideró demasiado baja para recomendar profilaxis antitrombótica. "Varias guías internacionales parecen indicar que se considere la profilaxis antitrombótica únicamente en pacientes con alto riesgo", destaca.

Se han propuesto varias estrategias para identificar a pacientes con cáncer con alto riesgo de tromboembolia venosa, lo que incluye el uso de la puntuación de Khorana (un algoritmo de evaluación del riesgo que incorpora el tipo de cáncer y que fue desarrollado en 2008 por el autor principal del estudio CASSINI), factores hematológicos previos al tratamiento, e índice de masa corporal para cuantificar el riesgo.

En cuanto a los dos estudios recientes, el Dr. Agnelli afirma que los hallazgos son "muy tranquilizantes", pero los datos combinados no demostraron una diferencia significativa en mortalidad entre pacientes que recibieron un anticoagulante directo oral y los que recibieron placebo.

Por lo que respecta al efecto sobre la práctica clínica, "Algunos médicos podrían todavía mostrarse renuentes a cambiar su práctica", escribe el Dr. Agnelli, pues "algunos de los cánceres más comunes, como el colorrectal, de mama y próstata, no tuvieron suficiente representación en los dos estudios".

La puntuación de Khorana, que fue la "piedra angular de los dos estudios", no es congruente en todos los tipos de cáncer, y se desempeña insatisfactoriamente en algunos, incluido el cáncer de pulmón. Además, en la puntuación de Khorana no se toma en cuenta el tipo de quimioterapia administrada.

"Todas estas consideraciones pueden limitar la posibilidad de generalización de los estudios AVERT y CASSINI, y algunos médicos pueden considerar que los datos sobre los tipos de cáncer individuales o los agentes de quimioterapia individuales son necesarios antes de que se pueda aceptar en forma general la profilaxis", escribe el Dr. Agnelli.

También señala que el porcentaje de pacientes que continuaron con tratamiento durante todo el periodo de estudio fue relativamente bajo, y esto no pudo explicarse por las muertes esperadas en esta población.

"Este hallazgo confirma la complejidad de tratar a pacientes con cáncer, independientemente de la vía de administración".

En general, los estudios AVERT y CASSINI demostraron que la tromboprofilaxis con estos agentes era inocua y eficaz. Sin embargo, "estudios de pacientes con tipos individuales de cáncer proporcionarían la evidencia definitiva respecto al beneficio clínico asociado a la profilaxis con anticoagulantes directos orales en pacientes ambulatorios con cáncer", concluyó el Dr. Agnelli.

El estudio CASSINI es apoyado por Janssen; Bayer; la Sondra and Stephen Hardis Chair in Oncology Research; el National Heart, Lung and Blood Institute; el Cleveland Clinic Center of Excellence for Cancer-Associated Thrombosis; y el Porter Family Fund. El estudio AVERT fue financiado por el Canadian Institutes of Health Research y la alianza Bristol-Myers Squibb-Pfizer. Una lista completa de los conflictos de interés del estudio CASSINI y el estudio AVERT y sus coautores está disponible con el texto completo de cada artículo. El Dr. Agnelli informa honorarios personales de Pfizer fuera del estudio presentado.

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