Darolutamida: ¿nuevo estándar de cuidado para el cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración?

Roxanne Nelson

Conflictos de interés

26 de febrero de 2019

SAN FRANCISCO, USA. El tratamiento con el agente en investigación darolutamida (Bayer/Orion) extendió significativamente la sobrevida sin metástasis en pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración, según muestran los resultados del ensayo ARAMIS de fase 3.[1]

Darolutamida prolongó la sobrevida sin metástasis a 40,4 meses, que fue 22 meses más larga que la observada con el placebo, y el riesgo de metástasis o muerte por cualquier causa se redujo 59%. Esto se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con enfermedad de menor riesgo.

Sobre la base de estos hallazgos, el autor principal, Dr. Karim Fizazi, Ph. D., jefe del Departmento de Medicina del Cáncer, en el Institut Gustave Roussy, en Villejuif, Francia, considera que "darolutamida debe convertirse en el nuevo estándar de atención" para esta población en el futuro.

El Dr. Fizazi presentó los resultados en el Genitourinary Cancers Symposium 2019; el estudio fue publicado en versión electrónica el 14 de febrero en el New England Journal of Medicine.

Darolutamida es un antagonista no esteroideo único del receptor de andrógenos, el cual es estructuralmente distinto de otros inhibidores de los receptores de andrógenos, y consta de dos diastereómeros farmacológicamente activos. Los datos de los estudios preclínicos sugieren que puede tener menor (y menos grave) toxicidad que otros agentes, debido a la baja penetración de la barrera hematoencefálica y una baja afinidad de unión por los receptores de ácido γ-aminobutírico tipo A.

El Dr. Fizazi explicó que los ensayos previos de fases 1 y 2 en hombres con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración demostraron una actividad antitumoral significativa y un perfil satisfactorio de los efectos secundarios, y esos hallazgos llevaron al estudio actual.

Criterio de valoración primario alcanzado

El ensayo ARAMIS fase 3 es un ensayo doble ciego y controlado con placebo, que aleatorizó a 1.509 hombres con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración para recibir 600 mg de darolutamida (dos tabletas de 300 mg) dos veces al día o un placebo, mientras continuaban con la terapia de privación de andrógenos.

Todos los pacientes tenían un nivel basal de antígeno prostático específico de al menos 2 ng/ml y habían presentado una duplicación del antígeno prostático específico en 10 meses o menos, y fueron estratificados por el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (≤ 6 meses o > 6 meses) y por el uso de terapia dirigida a los osteoclastos.

El criterio de valoración primario fue la sobrevida sin metástasis, con una revisión central independiente de las imágenes radiográficas cada 16 semanas. La sobrevida sin metástasis es un criterio de valoración relativamente nuevo en los ensayos para el cáncer de próstata, introducido en los últimos años porque se puede medir más rápidamente que el criterio de valoración final, la sobrevida global, que puede requerir años de seguimiento; ya se ha utilizado para aprobar nuevos fármacos, pero también se han planteado preguntas sobre este criterio de valoración sustituto.

En el ensayo ARAMIS, la mediana de sobrevida sin metástasis fue de 40,4 meses en el grupo con darolutamida, en comparación con 18,4 meses para el grupo con el placebo (hazard ratio [HR] para metástasis o muerte en el grupo de darolutamida: 0,41; intervalo de confianza [IC] de 95%: 0,34 - 0,50; p < 0,001). El beneficio se mantuvo constante en todos los subgrupos, incluido el de pacientes con enfermedad de menor riesgo.

"El valor de p fue altamente significativo", señaló el Dr. Fizazi. "Al observar los subgrupos, todos parecían obtener un beneficio con darolutamida. Hubo una mejora en la sobrevida sin metástasis, independientemente del tiempo de duplicación del antígeno prostático específico, el uso de agentes dirigidos, la puntuación de Gleason o la edad".

Criterios de valoración secundarios y exploratorios

El tratamiento con darolutamida también superó al placebo en todos los criterios de valoración secundarios.

"Al observar la sobrevida global, el hazard ratio fue de 0,71 y un valor de p de 0,045, favoreciendo darolutamida. Este es un análisis inicial, y la mediana aún no se ha alcanzado. Pero a los tres años las tasas de sobrevida fueron de 73% para placebo y de 83% para darolutamida", agregó.

Después de 136 muertes (78 en el grupo de darolutamida y 58 en el grupo de placebo), darolutamida se asoció con un menor riesgo de mortalidad, en comparación con el placebo (HR para la muerte: 0,71; IC 95%: 0,50 - 0,99; p = 0,045). El tiempo hasta la progresión del dolor también favoreció darolutamida (mediana, 40,3 meses frente a 25,4 meses; HR: 0,65; IC 95%: 0,53 - 0,79; p < 0,001) al igual que el tiempo hasta la primera quimioterapia citotóxica y el tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático.

El Dr. Fizazi y sus colaboradores también observaron varios criterios de valoración exploratorios. La sobrevida media libre de progresión favoreció darolutamida (36,8 meses frente a 14,8 meses; hazard ratio para la progresión de la enfermedad o muerte: 0,38; IC 95%: 0,32 - 0,45; p < 0,001), al igual que la mediana de tiempo hasta la progresión del antígeno prostático específico (33,2 meses frente a 7,3 meses; HR para la progresión o muerte del antígeno prostático específico: 0,13; IC 95%: 0,11 - 0,16; p < 0,001).

Los pacientes que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos fueron similares en ambos grupos, 8,9% con darolutamida frente a 8,7% con placebo. Los eventos adversos de grado 3 o 4 ocurrieron en 24,7% del grupo con darolutamida frente a 19,5% de los que recibieron placebo; los eventos adversos de grado 5 fueron similares en ambos grupos (3,9% y 3,2%, respectivamente).

El Dr. Fizazi notó que los eventos de grados 3 y 4 rara vez se observaban, lo cual es importante para los pacientes que son en gran medida asintomáticos. "Las tasas de interrupción del fármaco fueron notablemente similares en los grupos con darolutamida y placebo", senaló.

Los expertos opinan

En una discusión sobre el documento, el Dr. Ian D. Davis, Ph. D., de Monash University Eastern Health Clinical School, en Australia, se mostró cauteloso al opinar sobre los resultados y el impacto que tendrán en la práctica.

Esta condición necesita tratamiento, y el estudio muestra "un criterio de valoración significativo y una toxicidad aceptable", indicó.

Sin embargo, el Dr. Davis señaló que "aún no tenemos un beneficio de sobrevida", por lo que no es posible decir si este tratamiento es rentable.

Medscape Noticias Médicas obtuvo un comentario independiente del Dr. Bobby Liaw, director clínico de oncología genitourinaria en Mount Sinai Health System en de Nueva York, Estados Unidos. Dijo que este estudio muestra la actividad y la eficacia de un nuevo antagonista oral del receptor de andrógenos para retrasar el desarrollo de la enfermedad metastásica evidente por radiografía en hombres con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.

"El retraso prolongado en el desarrollo de la enfermedad metastásica es un criterio de valoración que más recientemente se ha reconocido como una medida objetiva y clínicamente significativa. Darolutamida estaría compitiendo contra otros dos antagonistas de los receptores de andrógenos en el espacio clínico del cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración, que antes de 2018 no tenía agentes terapéuticos aprobados", puntualizó.

El Dr. Liaw señaló que otros dos agentes han demostrado recientemente el beneficio de sobrevida sin metástasis en estudios de fase 3: apalutamida en el ensayo SPARTAN y enzalutamida en el ensayo PROSPER.

Estos datos que muestran un beneficio de sobrevida sin metástasis condujeron a nuevas aprobaciones por parte de la Food and Drug Administration de Estados Unidos  para apalutamida como un nuevo fármaco y enzalutamida para una nueva indicación, como se informó anteriormente en Medscape Noticias Médicas.

Al comentar sobre el ensayo ARAMIS, el Dr. Liaw señaló: "El seguimiento adicional podrá definir mejor el perfil de los efectos adversos con darolutamida, pero como no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo, potencialmente puede asociarse con menos fatiga, caídas y riesgo de convulsiones, en comparación con apalutamida o enzalutamida".

El estudio fue financiado por Bayer HealthCare y Orion Pharma. El Dr. Fizazi reporta honorarios de Astellas Pharma, Janssen, Merck, Sanofi; consultoría para Amgen, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Clovis Oncology, Curevac, ESSA, Janssen Oncology, Orion Pharma GmbH, Roche/Genentech, Sanofi, y viajes, alojamiento y gastos de Amgen y Janssen. Varios coautores también reportan relaciones con la industria. El Dr. Davis ha revelado múltiples relaciones con la industria. El Dr. Liaw ha revelado un ensayo clínico para el cáncer de próstata patrocinado por Bayer y Sanofi.

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