Amplio análisis sobre el fenotipo y pronóstico de la miocardiopatía dilatada con la mutación BAG3

Dr. Javier Cotelo

17 de diciembre de 2018

MADRID, ESP. La miocardiopatía dilatada causada por mutaciones genéticas de BAG3 presenta una alta pero incompleta penetrancia en los portadores mayores 40 años de edad, según una nueva investigación.[1]

El estudio, publicado en Journal of the American College of Cardiology, determina que factores como género masculino, baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo y aumento del diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo en la primera evaluación clínica se asocian con un peor pronóstico.

La mutación genética de BAG3 se caracteriza por causar miocardiopatía dilatada en pacientes jóvenes con un curso clínico agresivo dominado por las complicaciones de la insuficiencia cardiaca, pero ocasiona pocas arritmias y muertes súbitas cardiacas.

Los resultados se desprenden de un proyecto colaborativo integrado por 18 centros de referencia europeos, liderado por investigadores del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares, donde han recogido la cohorte más grande descrita hasta la fecha de un subtipo genético concreto de miocardiopatía dilatada causada por mutaciones del gen BAG3.

Uno de los genes de reciente interés es el que codifica para BAG3, que es una cochaperona que interactúa con los miembros de la familia de las proteínas del choque térmico.[2] Estas proteínas altamente conservadas son liberadas por la célula en respuesta al estrés, y su papel es el de estimular la reparación y degradación de los agregados proteicos que se acumulan en situaciones de estrés, como la tensión inducida en las células musculares estriadas.

En el estudio se llevó a cabo una revisión de los pacientes y familiares con alteraciones o posibles mutaciones patógenas del gen BAG3, efectuada por 18 centros europeos.

Se obtuvieron los registros electrocardiográficos basales de 12 derivaciones y el ecocardiograma de cada consulta inicial y final de los pacientes atendidos en los centros participantes. La disfunción del ventrículo izquierdo se definió como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual a 50%. Además, se registraron los eventos clínicos que habían ocurrido antes del primer contacto clínico y durante el seguimiento. Estos eventos fueron definidos de la siguiente forma: necesidad de implantación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda, trasplante cardiaco, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular resucitada con éxito, implante de desfibrilador-cardioversor, muerte súbita cardiaca, y mortalidad cardiaca y por cualquier otra causa. Estos sucesos fueron categorizados en dos bloques, uno como eventos arrítmicos graves (taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular resucitada con éxito, implante de desfibrilador-cardioversor y muerte súbita cardiaca), y otro bloque (muerte por insuficiencia cardiaca, dispositivo de asistencia ventricular izquierda, trasplante cardiaco), que fueron catalogados como eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca.

Portadores de mutaciones

La cohorte del estudio incluyó a 129 individuos (62%) de género masculino (35,1 ± 15 años de edad en la primera evaluación) de 38 familias (media de 2 sujetos por familia). Todos los individuos eran caucásicos de ascendencia europea, con excepción de 1 hombre asiático de Afganistán con la variante p.Arg309.* La mayoría de los sujetos era portador de mutaciones con truncamiento (86%). En la primera evaluación, 74 pacientes tuvieron miocardiopatía dilatada, aunque 55 personas tenían tamaño y función ventricular izquierda normal. Después de un seguimiento medio de 38 meses, 78 pacientes tenían miocardiopatía dilatada (78 de 114; 68,4%), y 36 (36 de 114; 32,6%) mostraron fenotipo normal, además de otros 15 (6 con miocardiopatía dilatada) se perdió el seguimiento (15 de 129; 11,6%). Un total de 12 pacientes sin miocardiopatía dilatada en la evaluación inicial desarrolló miocardiopatía (12 de 46; 26,1%), 2 pacientes con miocardiopatía dilatada en la evaluación inicial normal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (2 de 68; 2,9%), y 80% (48 de 60) de individuos mayores de 40 años en la última evaluación tuvo miocardiopatía dilatada. Un total de 18 pacientes con miocardiopatía dilatada había recibido trasplantes (n = 17) o se había sometido a la implantación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (n = 1) en la última evaluación (18 de 78; 23%). La mortalidad general y cardiaca durante el seguimiento en pacientes con miocardiopatía dilatada fue de 10,3% (8 de 78) y de 8,9% (7 de 78), respectivamente.

El diagnóstico de miocardiopatía dilatada se hizo a una edad media de 36,9 ± 13,1 años, con una tendencia hacia una aparición más temprana en los hombres (34,6 ± 13,2 años frente a 40,7 ± 12,2 años; p = 0,053). Un total de 12 personas (83,3% hombres) fue diagnosticado de miocardiopatía dilatada a una edad inferior a 20 años (12 de 71 pacientes; 17%). Siete por ciento de los pacientes fue diagnosticado con miocardiopatía dilatada con más de 55 años. Entre los pacientes con miocardiopatía dilatada en la primera evaluación (n = 74), 24 (32,4%) estaban en la clase funcional I de la New York Heart Association, 18 (24,4%) estaban en la clase funcional II, y 32 (43,2%) en las clases funcionales III a IV. En cuanto a la fracción de eyección media, fue de 32,9% ± 13,1%, y el diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo fue de 64,3 ± 7,7 mm.

De los 12 pacientes que desarrollaron miocardiopatía dilatada durante seguimiento (38,5% hombres), la edad en el momento del diagnóstico fue de 37,6 ± 16,0 años. Una cuarta parte de estos pacientes (3 de 12) tenía variantes sin truncamiento, considerando que solo 4 sujetos sin miocardiopatía dilatada en la primera evaluación tuvieron una variante no intrusiva, 75% de los cuales desarrollaron miocardiopatía dilatada, en comparación con 21,4% en sujetos con variantes con truncamiento (p = 0,02).

Factores predictores de eventos adversos

Un total de 114 pacientes tuvo seguimiento durante una mediana de 38 meses (7 a 95 meses). En este periodo murieron 9 pacientes (7,9%); 7 muertes cardiacas y 2 muertes no cardiacas.

Con respecto a los eventos arrítmicos, la taquicardia ventricular sostenida ocurrió en 3 pacientes, y se documentó una fibrilación ventricular en 3 pacientes con muerte súbita abortada.

En el último seguimiento, 12 de los 61 pacientes con miocardiopatía dilatada sin trasplantes tenían implantado un desfibrilador-cardioversor (19,7%), 91,7% por prevención primaria.

El resultado final del criterio de valoración compuesto por muerte cardiaca, trasplante de corazón, dispositivo de asistencia ventricular izquierda, muerte súbita abortada o arritmia ventricular grave, se produjo en 24 (30,1%) de los pacientes con miocardiopatía dilatada y la incidencia de los eventos de este criterio de valoración compuesto fue de 5,1% anual. No se encontraron eventos en individuos con mutación BAG3 sin fenotipo de miocardiopatía dilatada.

Los pacientes con miocardiopatía dilatada (n = 78) que alcanzaron el criterio de valoración final con eventos cardiacos (n = 24; 83,3% hombres; 40,4 ± 15,0 años en el último seguimiento) mostraron una menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo en la primera evaluación (24,1% ± 9,9% frente a 42,4% ± 14,0%; p < 0,001) y un mayor diámetro telediastólico ventricular izquierdo (68,7 ± 8,1 frente a 60,9 ± 8,5 mm; p = 0,002) que los pacientes con miocardiopatía dilatada que no tuvieron eventos adversos.

El género masculino también fue más frecuente en los pacientes que tuvieron eventos.

Sin embargo, las características electrocardiográficas y el tipo de mutación no difirió entre los pacientes con miocardiopatía dilatada con o sin eventos cardiacos.

El subgrupo de pacientes con eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca (trasplante cardiaco, dispositivo de asistencia ventricular izquierda o muerte por insuficiencia cardiaca; n = 20) fue más frecuente en hombres y mostraron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor y un diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo mayor al principio de la evaluación. No se observaron otros marcadores clínicos significativos de pronóstico.

En cuanto al subgrupo de pacientes con miocardiopatía dilatada con eventos arrítmicos graves (n = 8), el género masculino no se asoció significativamente con estas complicaciones, pero la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en la primera evaluación fue menor, en comparación con los pacientes con miocardiopatía dilatada sin arritmia.

Datos inmunohistoquímicos

La microscopia confocal de inmunofluorescencia del tejido miocárdico de 3 pacientes con diferentes mutaciones en BAG3 mostró tanto una alteración miofibrilar, como una disminución y reubicación de la proteína BAG3 en el disco sarcomérico Z con un patrón desorganizado. Por el contrario, se apreció una localización apropiada del gen BAG3 en la región del disco Z en miocardiopatía dilatada causada por mutaciones de los genes TTN y LMNA o que no tenían una causa genética identificable.

Dr. Pablo García Pavía

El Dr. Pablo García Pavía, responsable del estudio y jefe de grupo del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda de Madrid, España, ha comentado para Medscape en Español que "gracias a este trabajo podemos conocer que los pacientes con miocardiopatía dilatada y mutaciones en BAG3 tienen un curso clínico particular con desarrollo de insuficiencia cardiaca que progresa rápidamente y fallecen o requieren un trasplante de corazón. Por el contrario, estos pacientes desarrollan arritmias y muerte súbita en menor proporción que otros pacientes con miocardiopatía dilatada que no tienen mutaciones en este gen. Además, el cardiólogo ha señalado que la determinación del subtipo genético de la miocardiopatía dilatada (entre ellos las mutaciones en el gen BAG3) estaría indicada siempre, dado que gracias a trabajos como el actual se está conociendo el curso clínico de cada subtipo de miocardiopatía dilatada".

En referencia a dar continuidad al estudio, el Dr. García Pavía apunta: "Nuestro grupo trabaja intensamente en el campo de las enfermedades cardiacas de origen genético.[3] En este sentido, una de nuestras líneas de investigación es poder individualizar el tratamiento de los pacientes en función de sus características genéticas. Con este fin estudiamos diversas miocardiopatías causadas por mutaciones en determinados genes ya conocidos y también trabajamos para descubrir nuevos genes causales de enfermedad y que todavía son desconocidos".

Principal causa de insuficiencia cardiaca en los jóvenes

Dr. José Manuel García Pinilla

Por otra parte, el Dr. José Manuel García Pinilla, presidente de la Sección de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología, cardiólogo de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga, ha declarado para Medscape en Español que "la miocardiopatía dilatada es la principal causa de insuficiencia cardiaca en jóvenes y el principal motivo de trasplante cardiaco".

"Podemos encontrar una predisposición familiar en más de 50% de los casos y hasta ahora se han descrito más de 60 genes causales asociados a esta enfermedad", dijo el Dr. García Pinilla. Reiterando que "esta publicación establece la correlación entre la presencia de mutaciones en el gen BAG3, que codifica una cochaperona crucial en los fenómenos reparativos celulares asociados a la formación de agregados proteicos secundarios al incremento de la tensión miocítica provocada por el estrés físico, y el desarrollo de una forma de miocardiopatía dilatada familiar, con penetrancia alta en edades medias de la vida y con una expresión fenotípica particularmente grave, en base al desarrollo de insuficiencia cardiaca severa precoz y refractaria".

El experto concluye diciendo que "el conocimiento del origen genético permitiría excluir del seguimiento a los pacientes no portadores, el diagnóstico temprano de la expresión fenotípica en los portadores, que se beneficiarían de un tratamiento precoz que pueda mejorar su evolución; aunque serán necesarios estudios posteriores que demuestren esta hipótesis".

Todos los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. José Manuel García Pinilla también ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Comentario

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Los comentarios están sujetos a moderación. Por favor, consulte los Términos de Uso del foro

procesando....