Nuevo fármaco promisorio para el trastorno por uso de cannabis

Megan Brooks

Conflictos de interés

17 de diciembre de 2018

La inhibición del ácido graso amida hidrolasa representa una estrategia terapéutica novedosa para detener el uso problemático de cannabis, señala nueva investigación.[1]

En un estudio de fase 2a, el tratamiento con el inhibidor de ácido graso amida hidrolasa experimental PF-04457845 redujo los síntomas de abstinencia de cannabis, uso de cannabis y problemas de sueño en hombres con dependencia o trastorno por uso de la droga, y fue bien tolerado.

"El trastorno por uso de cannabis afecta a cerca de 13 millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, no se dispone de tratamientos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el trastorno por uso de cannabis, y no existen otros fármacos que sean consistentemente eficaces o que estén exentos de riesgo para tratar el trastorno por uso de la droga", manifestó a Medscape Noticia Médicas el autor principal, Dr. Deepak Cyril D’Souza, profesor de psiquiatría en la Yale University School of Medicine, en Connecticut, Estados Unidos.

El estudio fue publicado el 6 de diciembre en la versión electrónica de The Lancet Psychiatry.

Estrategia terapéutica viable

Una estrategia consiste en potenciar la señalización de endocannabinoide mediante la inhibición de ácido graso amida hidrolasa, la enzima que degrada el endocannabinoide principal anandamida.

En el estudio a doble ciego, controlado con placebo, con grupo paralelo, 70 hombres con dependencia de cannabis según los criterios de la cuarta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-4); equivalentes a los de trastorno por uso de cannabis en la quinta versión del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales) fueron aleatorizados (2:1) para recibir PF-04457845 (4 mg/día) o placebo, estratificados según gravedad de uso de cannabis y deseo de suspenderlo.

Todos los participantes fueron hospitalizados durante 5 a 8 días para lograr la abstinencia y desencadenar la retirada de cannabis. Luego se les dio de alta para que continuaran durante las 3 semanas restantes de tratamiento como pacientes externos.

Al inicio los hombres fumaban en promedio más de tres cigarrillos de cannabis al día. La hospitalización redujo el uso de cannabis a cero en los dos grupos. Durante la fase de internación, los que recibieron PF-04457845 comunicaron menos síntomas de abstinencia de cannabis, tales como depresión, irritabilidad y ansiedad (según se determinó mediante la lista de cotejo de abstinencia de marihuana), en comparación con los que recibieron placebo.

Después de 4 semanas de tratamiento, el grupo que recibió PF-04457845 informó menos uso de cannabis que el grupo que recibió placebo (media 0,40 frente a 1,27 cigarrillos de marihuana por día; p = 0,0003) así como concentraciones significativamente más bajas de ácido tetrahidrocannabinol-carboxílico en orina (media 658 ng/ml frente a 266 ng/ml; p = 0,009).

El tratamiento con el inhibidor de ácido graso amida hidrolasa también dio lugar a mejoras en el sueño en general (tiempos de sueño más prolongados, sueño más profundo y sensación de más reposo).

"Nos agradó que el tratamiento con el inhibidor de ácido graso amida hidrolasa redujo el uso de cannabis, según se determinó por el uso notificado y también por el análisis toxicológico de la orina", comentó el Dr. D’Souza a Medscape Noticias Médicas.

"También nos interesó mucho el hallazgo de que el tratamiento con el inhibidor de ácido graso amida hidrolasa restauró el sueño de etapa 3. Consideramos que los trastornos del sueño podrían contribuir a que los usuarios con regularidad tengan dificultad para suspender el hábito y que quienes tratan de suspenderlo experimenten recaídas. El que hayamos encontrado mejoras en el sueño autonotificado, pero también en la polisomnografía, nos brinda confianza en nuestros hallazgos sobre el sueño", añadió.

Asimismo, el Dr. D’Souza indicó que el siguiente paso es un estudio multicéntrico financiado por el National Institute on Drug Abuse. Este estudio incluirá Yale, Columbia, Johns Hopkins y Medical University of South Carolina, en Estados Unidos. Será más prolongado (8 semanas frente a 4 semanas) e incluirá a mujeres y hombres, y se realizará solo en forma ambulatoria.

Si los resultados de este estudio de fase 2b reproducen los hallazgos del estudio de fase 2a, entonces se pueden utilizar inhibidores de ácido graso amida hidrolasa para reducir los síntomas de abstinencia de cannabis y promover la abstinencia en pacientes que desean suspender su consumo. Sin embargo, se utilizará el tratamiento en combinación con terapia conductual, indicó el Dr. D’Souza.

Se podría vislumbrar lograr que el individuo establezca primero una fecha para dejar el hábito. Luego, hasta la fecha de suspensión, se podrían utilizar intervenciones conductuales y también iniciar tratamiento con un inhibidor de ácido graso amida hidrolasa antes de la fecha de suspensión. La farmacoterapia combinada (inhibidor de ácido graso amida hidrolasa) y la intervención conductual se continuarían durante 8 semanas, aproximadamente", destacó.

Persisten interrogantes

En un editorial adjunto a este estudio, el Dr. Tony George, de University of Toronto y el Centre for Addiction and Mental Health, en Ontario, Canadá, describió la investigación como "muy importante, pues proporciona evidencia de que la inhibición de ácido graso amida hidrolasa pudiera ser una estrategia terapéutica viable para tratar el uso problemático de cannabis".[2]

Sin embargo, persisten varias interrogantes que hay que responder en torno a este enfoque, señala el Dr. George. El estudio fue breve (4 semanas), mientras que casi todos los estudios clínicos en este campo se han realizado durante 8 a 12 semanas. Además, no hubo evaluaciones de la alteración funcional relacionada con cannabis, de manera que aún sigue sin aclararse el efecto sobre los resultados funcionales logrado durante este estudio con inhibidor de ácido graso amida hidrolasa.

"Al parecer, la población estudiada no incluyó adultos con comorbilidad psiquiátrica, pero será importante incluir a estos pacientes en estudios futuros, ya que parecen tener un riesgo mucho más alto para el inicio y el mantenimiento del trastorno por uso de cannabis. Por último, la duración de la inhibición de la ácido graso amida hidrolasa debe evaluarse rigurosamente con periodos de evaluación de seguimiento suficientes (por ejemplo, 3 - 6 meses después del tratamiento)", escribe el Dr. George.

Haciendo eco del Dr. D’Souza, el Dr. George señala que, en consecuencia, el desarrollo de inhibidores de ácido graso amida hidrolasa como "farmacoterapias potenciales para el trastorno por uso de cannabis debería utilizar apoyos conductuales en el diseño del inicio de la abstinencia y la prevención de las recaídas".

"En particular, el uso de psicoterapia cognitiva conductual en combinación con el manejo de contingencias pudiera ser el enfoque óptimo para evaluar farmacoterapias de cannabis similares, pues son muy eficaces para lograr la abstinencia inicial y facilitan el estudio de la eficacia de la prevención de recaídas, lo cual puede ser la prueba más sensible para el desarrollo de medicamentos".

El estudio fue financiado por el National Institute on Drug Abuse. El inhibidor de ácido graso amida hidrolasa y el placebo equivalente fueron proporcionados por Pfizer. El Dr. D’Souza recibe apoyo para investigación administrado a través de la Yale University School of Medicine, en la actualidad por Takeda, y en los últimos 3 años por INSYS Therapeutics. El Dr. George ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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