El reloj circadiano evolucionó en el curso de millones de años para traer un indicio de predictibilidad a un mundo impredecible. En su aspecto más básico divide nuestro día de 24 horas en periodos óptimos para ingerir y digerir alimentos, dormir y evitar depredadores, y otros impulsos biológicos que nos mantienen vivos y sanos. Es un sistema esencial compartido prácticamente por todos los organismos vivientes, y siempre está operando.
"Incluso antes de despertar por la mañana, nuestro reloj circadiano ya está preparando nuestro cuerpo para el estrés inminente, regulando determinados genes", explica el Dr. Erik S. Musiek, Ph. D., profesor asistente de neurología en la Washington University School of Medicine, en St. Louis, Missouri, Estados Unidos.
Al considerar el ritmo circadiano, es mejor no visualizar un solo periodo, sino más bien los innumerables engranajes y ruedas dentadas interconectados del cual consiste. La central del sistema es el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, el llamado "reloj maestro". El núcleo supraquiasmático sincroniza los miles de genes controlados por el reloj que se expresan en las células de todo nuestro cuerpo, desde nuestro cerebro hasta la piel, que contribuyen a las funciones metabólicas y generales.[1,2,3] No es solo un sistema descendente; el reloj se basa en un circuito de retroalimentación constante de impulsos sensoriales como la luz, la temperatura y los horarios de alimentación para adaptarse a las condiciones cambiantes.[3]
Cuando todo opera en armonía, no hay razón para preocuparse. Pero si el sistema comienza a desajustarse en algún nivel, puede sobrevenir el caos.
El trastorno del sueño y el ritmo circadiano por mucho tiempo se han vinculado a un aumento del riesgo de enfermedad metabólica, obesidad, diabetes y cáncer.[4] Ahora están surgiendo datos que demuestran que los efectos adversos del trastorno del sueño y el ritmo circadiano afectan nuestra salud neurológica y mental por igual.
¿Qué ocurre primero, el trastorno del sueño o la enfermedad?
Las enfermedades mentales y neurológicas tienen relaciones bien establecidas con el trastorno del sueño y el ritmo circadiano. La depresión mayor va de la mano con el insomnio.[5] Pacientes con trastorno bipolar pueden tener episodios maniacos desencadenados por cambios estacionales y viajes de largas distancias.[6,7] La agitación a horas avanzadas de la tarde o temprano por la noche, que los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden presentar (también conocida como "síndrome del ocaso"), es uno de los factores clave que contribuye a la internación del paciente.[8]
Sin embargo, lo que ha cambiado en años recientes es la hipótesis rápidamente evolutiva de que tales alteraciones pueden destacar, y presentarse, después de estas alteraciones, según el Dr. Michael J. McCarthy, Ph. D., profesor asociado en el departamento de psiquiatría de la University of California, en San Diego, Estados Unidos.
"En los últimos 10 - 12 años, diversos avances técnicos han permitido diseñar experimentos que evalúan directamente la cuestión de la causalidad", señaló.
En un estudio realizado en 2016, investigadores inactivaron el núcleo supraquiasmático en un grupo de ratones adultos y vieron que esto daba lugar a signos indicativos de depresión: indefensión, desesperación conductual y ansiedad.[9]
En un estudio realizado al siguiente año, investigadores proporcionaron lo que se considera el primer informe de una relación entre la metilación rítmica de ADN y la expresión de genes del reloj circadiano.[10] Fue un indicio fascinante de que en la enfermedad de Alzheimer tales alteraciones moleculares pueden ser no solo un efecto secundario.
"Vimos que en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, en las primeras etapas, aún más que en pacientes graves, hay una alteración completa del ritmo", explicó la investigadora del estudio, Paula Desplats, Ph. D., profesora asistente en los departamentos de neurociencias y patología en la University of California, en San Diego, Estados Unidos.
"Los trastornos del sueño siempre se consideraron una consecuencia de la enfermedad, pero nuestra investigación fue más congruente con otros datos que muestran que, de hecho, este desajuste circadiano ocurre en una etapa tan temprana, que proponemos contribuye a la progresión de la enfermedad".
Esclareciendo más el posible papel patológico que desempeñan el trastorno del sueño y el ritmo circadiano en la neurodegeneración, este año el Dr. Musiek y sus colaboradores observaron que ratones con deleciones del gen del reloj central Bmal1 mostraban una acumulación acelerada de la placa de amiloide.[11] En un estudio clínico también realizado este año, demostraron que las anomalías del ritmo circadiano están presentes en pacientes con enfermedad de Alzheimer preclínica, lo cual algún día tal vez sea un biomarcador útil de progresión.[12]
Aplicaciones clínicas
La mayoría de los investigadores ahora ve la relación entre trastorno del sueño y el ritmo circadiano y enfermedades mentales y neurológicas como un fenómeno bidireccional, aunque hasta el momento las interrogantes superan con mucho a las respuestas. Sin embargo, existe la esperanza de que esta investigación pueda traducirse pronto en beneficios tangibles para pacientes.
Dada su facilidad de administración, reajustar cada vez más los horarios de sueño de los pacientes a través de las llamadas cronoterapias ha sido objeto de interés sustancial. Tales estrategias se han asociado a efectos antidepresivos sostenidos en múltiples estudios, aunque altas tasas de recaída cuestionan su utilidad a largo plazo.[13,14] Asimismo, se ha demostrado que la terapia con luz brillante es superior al placebo en el trastorno depresivo mayor.[15]
En el caso del trastorno bipolar, una de las aplicaciones más interesantes de esta aplicación ha consistido en aumentar los tratamientos farmacéuticos existentes. En un artículo recién publicado, el Dr. McCarthy y sus colaboradores trataron de determinar si la biología circadiana podía explicar por qué solo cerca de un tercio de pacientes con trastorno bipolar responde a la monoterapia con litio.[16] Descubrieron que quienes respondían bien tenían más tendencia a mostrar puntuaciones de "actividad mañanera" más altas (eran más activos por la mañana que por la noche) y menos síntomas de depresión y manía, así como menos intentos de suicidio. Confirmaron esta relación evaluando las células cutáneas de los pacientes, las cuales mostraban periodos circadianos más cortos.
"Todavía no sabemos si el efecto circadiano es esencial para el mecanismo del litio, pero es la mejor evidencia con que contamos hasta ahora de que, por lo menos en un subgrupo de pacientes, las anomalías circadianas son un marcador predictivo de la respuesta", señaló el Dr. McCarthy. "Esto puede ayudar a desarrollar la medicina personalizada para el trastorno bipolar".
En las enfermedades neurodegenerativas, el obstáculo para idear intervenciones eficaces es comprensiblemente cada vez más alto. A medida que avanzan los pacientes, las cronoterapias y otras intervenciones de bajo umbral se vuelven progresivamente más difíciles de implementar. La interrogante es entonces cómo intervenir mejor mientras el sistema circadiano subyacente se mantiene suficientemente íntegro para tener un efecto.
"Si todo resulta cierto y la desregulación de los ciclos circadianos también contribuye a la enfermedad de Alzheimer, como sabemos que ocurre con los trastornos metabólicos, entonces esto significa que podríamos interactuar con el entorno y tratar de mantener activo el ritmo circadiano en la medida de lo posible durante un periodo más prolongado, señala la profesora Desplats. "Potencialmente, esto puede incluso modificar la progresión de la enfermedad, lo cual sería un avance importante. Por ejemplo, significaría mantener a los pacientes en su domicilio más tiempo, lo que en realidad es una meta valiosa. Esto hace que este campo sea realmente atractivo y fascinante".
La investigación del Dr. Musiek se ha orientado a conseguir tratamientos farmacéuticos que puedan actuar de manera directa sobre el ritmo circadiano.
"El sistema circadiano y el sueño son complejos, pero deberían poder desglosarlo en componentes más pequeños. Si podemos comprender por qué genes específicos se activan en el cerebro en diferentes momentos del día, entonces tal vez podamos comprender por qué el cerebro es más vulnerable en esos momentos y abordar vías particulares. La gran esperanza es que en efecto podamos manipular el sistema para reducir el riesgo de enfermedad de las personas", destacó el Dr. Musiek.
Luchando por dormir en un mundo inquieto
El auge de la investigación del ritmo circadiano está en deuda con los avances tecnológicos, pero el interés en el campo también ha crecido a la par con inquietudes en torno a las características de la vida moderna que disminuyen el sueño.
"En la actualidad nuestra sociedad se mantiene activa 24 horas al día, 7 días a la semana", indicó el Dr. Musiek. "Internet impulsa esto, no solo por lo que respecta a que estemos mirando nuestros teléfonos, sino también porque esperamos ordenar un paquete y tenerlo al siguiente día o llamar a una línea telefónica de ayuda a las tres de la mañana y contar con alguien que responda".
Centers for Disease Control and Prevention estima que más de un tercio de adultos estadounidenses no duerme al menos 7 horas por noche. Varios factores estresantes en la vida y factores ambientales probablemente contribuyen a estas cifras. El trabajo por turnos fuera de las tradicionales 8 horas del día se considera que representa alrededor de una cuarta parte del mercado laboral y se ha vinculado a riesgos para la salud, como más accidentes cerebrovasculares y diabetes.[17,18] Incluso los trabajadores de tiempo completo diurno están sintiendo la compresión de tiempo, y una encuesta de Gallup en 2014 indicó que una semana laboral típica ahora dura 47 horas.[19]
Otro factor de riesgo es la luminosidad atractiva de nuestros teléfonos celulares, tabletas y otros medios a base de pantallas, cuyo uso se ha vinculado a una disminución del sueño en adultos lo mismo que en niños y adolescentes.[20,21,22]
Incluso la calidad de la luz en sí es un problema. Los diodos emisores de luz se han asociado a supresión de melatonina, alteración del sueño y riesgo resultante de enfermedades mentales.[23] Aunque los diodos emisores de luz requieren menos energía y tienen beneficios ambientales claros, también se considera que contribuyen crucialmente al aumento anual de 2,2% en la tasa de la iluminación de la Tierra, una contaminación de luz ambiental que también altera nuestra capacidad para dormir.[24]
"Se está expuesto a la luz cuando se va al baño a las 2:00 a. m., pero no se reajusta por completo el ritmo circadiano para pensar que es de día", dijo el Dr. Musiek. "Sin embargo, la exposición crónica noche tras noche podría tener un efecto".
Es irreal y queda fuera del ámbito de las obligaciones de los médicos aconsejar a los pacientes renunciar a las tentaciones tecnológicas de los días modernos. Tampoco es factible que las prácticas laborales globales súbitamente vuelvan a despertarnos con el canto del gallo y nos acostemos poco después de la puesta del sol.
Sin embargo, dado el conjunto abrumador de conocimientos que vinculan el trastorno del sueño y el ritmo circadiano con enfermedades mentales y neurológicas graves, al parecer es recomendable que los médicos añadan dormir bien por la noche a la prescripción típica de dieta y ejercicio, señala la profesora Desplats.
"Al mejorar el sueño, creo que mejorarán muchas otras funciones. No hay nada que perder y mucho que ganar mientras se obtiene más evidencia", concluye.
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Citar este artículo: Tiempo inmemorial: ¿Cómo la alteración del sueño daña la salud del cerebro? - Medscape - 11 de dic de 2018.
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