Presentado durante el último congreso de la American Heart Association, DECLARE–TIMI 58 es la última publicación de los estudios cardiovasculares para los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, en este caso con dapaglifozina.[1]Como se ha comentado en otras ocasiones, desde el año 2008 la Food and Drug Administration de Estados Unidos solicitó la realización de estudios de seguridad cardiovascular con los nuevos antidiabéticos en pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.
Antecedentes
Antes de DECLARE ya se habían publicado los resultados de los estudios EMPA-REG (con empaglifozina) y CANVAS (con canaglifozina).[2,3] En el primero de los estudios, empaglifozina mostró una reducción significativa del compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y evento vascular cerebral isquémico, así como de hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad por todas las causas, y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Fue un resultado significativo, porque fue el primer fármaco dentro del grupo de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 que había mostrado beneficio sobre el riesgo cardiovascular de personas con diabetes y alto riesgo cardiovascular. Por otro lado, en el estudio CANVAS también se observó una reducción significativa del desenlace primario (compuesto por causa de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal y evento vascular cerebral isquémico no fatal) en relación al placebo, pero además se encontró un efecto de protección renal, y también un aumento en el riesgo de amputaciones que no había sido visto en EMPA-REG.
Estudio DECLARE: Otro inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 otros resultados
En DECLARE se incluyeron 17.160 pacientes (la mayor cantidad de sujetos de los tres estudios) con media de edad de 63 años, con diabetes de duración promedio de 10,5 años y con hemoglobina glucosilada promedio de 8,3%. Aproximadamente 40% de los pacientes presentaba enfermedad aterosclerótica establecida y 59% alto riesgo cardiovascular. Esto último difiere de los estudios con los otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. Por ejemplo, 66% de los pacientes en CANVAS tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Ahora, a diferencia de los estudios previos, se tomó como desenlace primario el compuesto de eventos cardiovasculares (causa de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal y evento vascular cerebral isquémico no fatal), pero además se agregó un compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (doble desenlace primario). Esto último tomando en consideración los resultados positivos de EMPA-REG en este sentido.
El desenlace del compuesto cardiovascular en DECLARE no fue diferente entre el grupo tratado con dapaglifozina y el grupo de placebo, mientras que se observó una diferencia significativa en relación al desenlace de muerte cardiovascular (8,8% frente a 9,4%) y hospitalización por insuficiencia cardiaca (4,9% frente a 5,8%; HR: 0,83), en particular, porque se notó menor cantidad de eventos de hospitalización por insuficiencia cardiaca.
¿A qué se deben las diferencias entre los estudios en relación a los eventos cardiovasculares?
De entrada, este es un aspecto difícil de establecer con certeza, sin embargo, es posible que la mayor cantidad de pacientes sin enfermedad aterosclerótica, es decir, con menor afectación, pudiera haber disipado un poco el efecto de dapaglifozina, o en su defecto, que haya sido algún otro factor no conocido.
Aun así, es interesante que los tres estudios mostraron disminución en la hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Hay datos de que los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 generan efectos cardiovasculares benéficos, como reducción de la congestión vascular, caída de la activación simpática y menor liberación de mediadores como el péptido cerebral natriurético, entre otros. El conjunto de estos mecanismos podría explicar el beneficio notado en los tres estudios en relación a las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.
Evaluación de la función renal
En cuestión de la función renal, DECLARE evaluó de forma secundaria la aparición de daño renal, en un desenlace que abarcaba caída de al menos 40% de la función renal, presencia de insuficiencia renal nueva o muerte por causas renales. Similar a CANVAS, dapaglifozina mostró una menor tasa del desenlace renal.
Una vez más, esto abre caminos de investigación sobre el papel que desempeñan los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en la nefroprotección. Las hipótesis iniciales sugieren que la disminución de la presión arterial, la natriuresis y los cambios hemodinámicos intraglomerulares podrían ser los responsables del beneficio, pero sin duda se requiere mayor investigación en esta área para conocer a fondo los mecanismos de protección.
Seguridad
Por último, en cuestión de seguridad, tanto en EMPA-REG como en DECLARE no se encontró un incremento de la presencia de amputaciones, como se vio en CANVAS. Esto continúa en estudio, pero los resultados de DECLARE parecen tranquilizar en este sentido y si el riesgo existe, quizá sea adyacente.
En DECLARE y CANVAS se ha documentado un aumento en el riesgo de cetoacidosis, aunque el efecto parece ser de menor magnitud. Sin embargo, es conveniente mantener la vigilancia en este sentido.
Punto de vista
Con DECLARE se completan tres estudios muy importantes que muestran un efecto de clase con el uso de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, debido a la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada, los eventos de insuficiencia cardiaca y también en la protección de la función renal. Si bien pudieran existir diferencias entre las moléculas en cuanto a su eficacia para disminuir eventos cardiovasculares, queda claro que los tres medicamentos no han mostrado efectos dañinos sobre la función cardiovascular y, por tanto, es posible que beneficien a los pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular o enfermedad aterosclerótica establecida. En consecuencia, este grupo de fármacos debe formar parte de las alternativas terapéuticas para las personas con diabetes.
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Citar este artículo: Dapaglifozina y los desenlaces cardiovasculares con los inhibidores de cotransportador sodio-glucosa tipo 2 - Medscape - 29 de nov de 2018.
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