El antecedente del estudio PARADIGM-HF
Hace ya 4 años conocimos los resultados del estudio PARADIGM-HF, que demostró, en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, la superioridad de sacubitril-valsartán sobre enalapril respecto de los criterios de valoración clínicos significativos.[1]
En efecto, el empleo del novedoso agente con un mecanismo de acción dual, un inhibidor de neprilisina y antagonista de los receptores de angiotensina (ARNI), demostró reducción significativa de mortalidad por causa cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad por todas las causas, respecto de enalapril, considerado hasta ese momento como indicación IA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.
Debe recordarse que en el estudio PARADIGM-HF, un criterio de inclusión fue que los pacientes se encontraran medicados con al menos 10 mg de enalapril o dosis equivalentes de otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de angiotensina II y que toleraran, en una fase de run in, primero una dosis de enalapril de 20 mg al día y luego el tratamiento con 200 mg cada 12 horas de sacubitril-valsartán (equivalentes a 320 mg de valsartán que empleamos habitualmente). Solo aquellos pacientes que superaron ambas fases del run in fueron adjudicados en forma aleatoria a enalapril 20 mg/día o sacubitril-valsartán 400 mg/día. 20% de los pacientes inicialmente considerados no pasó el run in.
Más allá de la superioridad del nuevo agente sobre enalapril, con su empleo hubo mayor incidencia de hipotensión arterial (14% frente a 9%), pero no de hipercalemia, disfunción renal o angioedema.
Los resultados de PARADIGM-HF llevaron rápidamente a una nueva indicación de las guías de práctica. Aunque con leves diferencias, tanto la European Society of Cardiology como el American College of Cardiology y la American Heart Association plantearon como una indicación IB que en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida que permanecieran sintomáticos (insuficiencia cardiaca II en adelante) con tratamiento óptimo en cuanto al empleo de antagonistas neurohormonales en la máxima dosis tolerada, debía reemplazarse el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de angiotensina II por el de sacubitril-valsartán, por su beneficio pronóstico.
Sin embargo, el estudio PARADIGM-HF abrió la puerta a algunas dudas y cuestionamientos: los pacientes incluidos eran fundamentalmente de clases funcionales II - III con ínfima representación de pacientes en clase funcional IV; el requerimiento del run in con la selección consiguiente solo de pacientes que toleraran altas dosis de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidor de neprilisina y antagonista de los receptores de angiotensina llevó a discutir la validez externa de los resultados. Por esta y otras razones, el empleo de sacubitril-valsartán en el mundo real fue inferior al previsto: seguramente influyeron la mayor incidencia de hipotensión arterial en la rama sacubitril-valsartán que generó temor en algunos, la misma inercia terapéutica que en su momento limitó el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFER), y el mayor costo de la medicación respecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Pero, paralelamente, teniendo en cuenta la bondad de los resultados obtenidos, también surgieron cuestionamientos desde el lado opuesto: ¿es realmente necesario esperar a que un paciente tolere dosis altas de enalapril antes de derivarlo a sacubitril-valsartán? ¿No puede indicarse el tratamiento a pacientes libres de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de angiotensina II? ¿Puede iniciarse el tratamiento en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca, o se debe esperar a que se encuentren estables y en el contexto ambulatorio?
TRANSITION y PIONEER HF: Nuevos estudios, nuevos datos
Recientemente hemos conocido los resultados de dos estudios que intentan responder algunas de las dudas planteadas.
En el mes de septiembre del presente año se hicieron públicos los datos del estudio TRANSITION. El mismo incluyó alrededor de 1.000 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (≤ 40%) hospitalizados por un cuadro de insuficiencia cardiaca aguda.[2] En 29% de los casos esta hospitalización marcó el diagnóstico inicial del cuadro. 24% de los pacientes no estaba medicado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de angiotensina II. Tras su estabilización, los pacientes fueron adjudicados en forma aleatoria a iniciar tratamiento con sacubitril-valsartán antes del alta o luego de ella. La dosis inicial fue de 50 mg cada 12 horas o 100 mg cada 12 horas, de acuerdo con la presión arterial inicial. El objetivo en todos los casos fue llegar a 200 mg cada 12 horas. A las 10 semanas de tratamiento, 45% de los pacientes que iniciaron el tratamiento en la hospitalización alcanzó dicho criterio de valoración final y 50,4% de los que lo hicieron después del alta (p = 0,09). No hubo diferencias significativas entre ambas ramas de tratamiento. En el brazo de inicio prealta, 4,5% de los pacientes lo descontinuó antes de la finalización del estudio, frente a 3,5% entre aquellos que comenzaron luego del alta. En ambas ramas hubo similar incidencia de hipercalemia, de aproximadamente 11%, y de disfunción renal, 5% frente a 3%. Tampoco varió significativamente la incidencia de hipotensión arterial: 12,3% para el inicio hospitalario frente a 9,1% en el inicio ambulatorio. No hubo diferencias en la incidencia de eventos clínicos de significancia.
El estudio TRANSITION demostró entonces la factibilidad de iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida hospitalizados por un cuadro de insuficiencia aguda tras su estabilización clínica, con un perfil de seguridad similar al del inicio en pacientes ambulatorios.
Acabamos de conocer los resultados del estudio PIONEER-HF. Se trata de un estudio multicéntrico, doble ciego, con control activo, en el que pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda descompensada fueron adjudicados en forma aleatoria a sacubitril-valsartán o enalapril, reeditando el duelo de PARADIGM-HF.[3] Fueron incluidos pacientes con fracción de eyección ≤ 40%, con NT pro BNP ≥ 1.600 pg/ml o BNP ≥ 400 pg/ml. Se les enroló luego de las primeras 24 horas y hasta los 10 días de la hospitalización, siempre y cuando estuvieran aún hospitalizados. Debían encontrarse estables al momento de la inclusión, entendiéndose por estabilidad una tensión arterial sistólica ≥ 100 mm Hg, con dosis estable de diuréticos en las últimas 6 horas, sin necesidad de vasodilatadores en el mismo periodo ni de inotrópicos en las últimas 24 horas. Se adjudicaron a recibir enalapril en dosis de 2,5 mg o 5 mg cada 12 horas, o sacubitril-valsartán en dosis de 50 mg o 100 mg cada 12 horas, de acuerdo a un algoritmo que consideraba la tensión arterial inicial. Cada paciente recibió un fármaco activo y un placebo de la otra. En el caso de la rama enalapril el esquema comenzó con la primera dosis. En el caso de la rama sacubitril-valsartán, para asegurar wash out de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en caso de que los pacientes vinieran previamente medicados con estos agentes (a fin de evitar riesgo de angioedema), las primeras dos dosis fueron de placebo de ambos fármacos, y solo a partir de la tercera se administraron sacubitril-valsartán y placebo de enalapril. Todos los pacientes fueron monitorizados al menos durante 6 horas tras recibir el fármaco activo antes de ser dados de alta. La duración del seguimiento fue de 8 semanas, durante las cuales se tuvo un objetivo de dosis de enalapril de 10 mg cada 12 horas y de sacubitril-valsartán de 200 mg cada 12 horas. El criterio final primario de eficacia fue el cambio proporcional en la media de NT pro BNP, considerando en cada rama la variación entre el valor inicial y la media geométrica de los valores de las semanas 4 y 8. La seguridad se evaluó tomando en cuenta la incidencia de eventos adversos: disfunción renal (aumento de creatinina ≥ 0,5 mg/dl y caída del filtrado glomerular ≥ 25%), hipercalemia (potasio plasmático ≥ 5,5 mEq/l), hipotensión sintomática y angioedema.
Entre mayo de 2016 y mayo de 2018 fueron incluidos 881 pacientes en 129 centros (440 en la rama enalapril y 441 en sacubitril-valsartán). Su mediana de edad era de 62 años; 72,1% pertenecía al género masculino; la mediana de tensión arterial sistólica era de 118 mm Hg y la de fracción de eyección de 24%. La mediana de NT pro BNP era cercana a los 4.800 pg/ml, y la de filtrado glomerular a 59 ml/min/1,73m2. Debe destacarse que en 34,4% de los pacientes el citado fue el primer episodio de insuficiencia cardiaca, y que 52,1% del total no estaba medicado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de angiotensina II al momento de la hospitalización. Los pacientes fueron incluidos a una mediana de 68 horas de la hospitalización, y la duración mediana de la misma fue de 5,2 días.
En el seguimiento el fármaco asignado fue descontinuada en aproximadamente 20% de los casos en ambas ramas. Al final del mismo, 55,2% recibía la dosis objetivo de la rama sacubitril-valsartán y 60,8% de la rama enalapril. El descenso del NT pro BNP fue mayor de manera estadísticamente significativa con sacubitril-valsartán: un promedio de 46,7% frente a 25,3 % con enalapril, lo cual se tradujo en un cociente entre la media geométrica alcanzada entre las semanas 4 y 8 respecto del valor basal de 0,53 para sacubitril-valsartán y 0,75 para enalapril. Ya en la semana 1 se manifestaron estas diferencias. No hubo exceso significativo de eventos adversos en la comparación entre ambos fármacos: hipotensión arterial en 15% con sacubitril-valsartán frente a 12,7% con enalapril; hipercalemia en 11,6% frente a 9,3%; empeoramiento de función renal en 13,6% frente a 14,7%; y angioedema en 0,2% frente a 1,4%, respectivamente. Si bien debe verse como un análisis meramente exploratorio (porque no fue el criterio final de valoración preespecificado), con sacubitril-valsartán se evidenció menos incidencia de rehospitalización por insuficiencia cardiaca (8% frente a 13,8%; p < 0,05) sin diferencia en la mortalidad.
Punto de vista
El estudio PIONEER-HF brinda algunos datos reveladores sobre el empleo de sacubitril-valsartán. En pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda es igualmente factible iniciar el tratamiento con el inhibidor de neprilisina y antagonista de los receptores de angiotensina o con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y es similar la probabilidad de alcanzar dosis máximas de cualquiera de ellos en el seguimiento, con tolerancia e incidencia de eventos adversos equiparables. Pero el empleo de sacubitril-valsartán se asocia a una reducción mayor de los niveles de NT pro BNP, un subrogante de mejor evolución clínica. Si solo tuviéramos este dato, ¿alcanzaría para afirmar la superioridad clínica del empleo de un fármaco sobre el otro? Recordemos que, por ejemplo, en el estudio SURVIVE, que comparó levosimendán con dobutamina en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca aguda, el empleo del primero redujo significativamente más el NT pro BNP en los 5 días iniciales, pero la evolución clínica terminó siendo similar con ambos tratamientos. El estudio PIONEER-HF fue planteado enfocado a este criterio final de valoración y no a uno clínico, tal vez porque sus objetivos eran otros: demostrar de alguna forma la superioridad de un inicio de tratamiento con sacubitril-valsartán respecto del convencional con enalapril, confirmar la factibilidad y seguridad de dicho inicio. Plantear un criterio final combinado de valoración de eventos clínicos sin duda habría requerido mayor cantidad de pacientes y un seguimiento más prolongado y, por tanto, un estudio más costoso. Y hubiera planteado un dilema ético: en el estudio PARADIGM-HF más de 60% de los pacientes había sido hospitalizado por insuficiencia cardiaca en el año previo al ingreso. Con un seguimiento extendido, los pacientes de PIONEER-HF se parecerían cada vez más a los de PARADIGM-HF. ¿Cuánto tiempo podría plantearse una comparación entre ambos fármacos en esos términos?
No hay duda de que la hospitalización señala pacientes más graves y en un momento de mayor riesgo. Los pacientes de PIONEER-HF tenían una fracción de eyección de 24% frente a 29% en PARADIGM-HF; la prevalencia de pacientes en insuficiencia cardiaca III - IV mayor (70% frente a 25%), así como NT pro BNP promedio (4.800 pg/ml frente a 1.600 pg/ml). Y por si quedaran dudas, en el breve seguimiento la mortalidad mensual fue de aproximadamente 1,5% y la hospitalización mensual por insuficiencia cardiaca, entre 3% y 4% frente a cifras correspondientes de 0, 6% y 0,5 %. Es muy probable que en un seguimiento más prolongado los pacientes de PIONEER-HF se parecieran más a los de PARADIGM-HF, respecto a estabilizarse el cuadro clínico y establecerse un tratamiento óptimo. Como comentario adicional, no puede dejar de señalarse que, tratándose de pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, y con una fracción de eyección que no deja dudas sobre su pertenencia a ese grupo, la mitad de ellos no estuviera medicado al ingreso, ya no con un inhibidor de neprilisina y antagonista de los receptores de angiotensina, sino ni siquiera con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de angiotensina II. ¿Cómo hubieran evolucionado de recibir un tratamiento adecuado más precoz?
En resumen, el estudio PIONEER-HF demuestra que iniciar tratamiento en la hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida con un inhibidor de neprilisina y antagonista de los receptores de angiotensina es tan seguro y factible como hacerlo con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Asimismo, que el efecto sobre la insuficiencia cardiaca (expresada por los niveles de NT pro BNP) es superior. Algunas de las preguntas formuladas al inicio de esta nota encuentran su respuesta. ¿Alcanzará esto para expandir su indicación? Probablemente ello dependa de la combinación de mayor conocimiento sobre el particular, información, un abandono progresivo de la inercia terapéutica y, también, de factores económicos.
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Citar este artículo: Estudio PIONEER-HF: El empleo de sacubitril-valsartán en la hospitalización por insuficiencia cardiaca - Medscape - 21 de nov de 2018.
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