CHICAGO, USA. Una forma purificada de aceite de omega-3, ácido eicosapentaenoico, en dosis alta, en pacientes con hipertrigliceridemia que tenían enfermedad cardiovascular o diabetes y un factor de riesgo adicional, ha demostrado beneficio significativo, según los resultados finales del estudio REDUCE-IT.[1,2]
Los hallazgos muestran un "beneficio robusto que fue en extremo estadísticamente significativo", señaló el autor principal, Dr. Deepak L. Bhatt, de Brigham and Women's Hospital, en Massachusetts, Estados Unidos.
Los resultados principales que muestran una reducción de 25% en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos mayores fueron anunciados hace algunas semanas por Amarin, fabricante del producto de ácido eicosapentaenoico, etilo de icosapento (Vascepa), utilizado en el estudio.
El Dr. Bhatt presentó más detalles del estudio en el Congreso de la American Heart Association (AHA) de 2018. El estudio fue publicado simultáneamente el 10 de noviembre en la versión electrónica de New England Journal of Medicine.
"La reducción de 25% en el criterio principal de valoración revelada previamente es muy impresionante, pero ahora estamos informando resultados detallados que muestran considerables reducciones constantes en múltiples criterios de valoración y estadísticas que indican que estos resultados son en extremo estadísticamente significativos y robustos", manifestó el autor a Medscape.
"El criterio principal de valoración tuvo un valor de p de 0,00000001; esto es, siete ceros. Y el criterio secundario de valoración clave de eventos duros consistente en muerte por causas cardiovasculares/infarto de miocardio/accidente cerebrovascular tuvo un valor de p de 0,0000001; esto, es seis ceros", comentó el Dr. Bhatt. "Nunca había visto este grado de significancia estadística en todos mis años de realizar estudios clínicos, de manera que nadie puede decir que esto se deba al azar".
"Este es un gran desenlace para los pacientes y definitivamente debería cambiar la práctica clínica en lo sucesivo. Realmente representa un avance por cuanto tiene el potencial de mejorar la asistencia a millones de pacientes en todo el mundo", destacó el Dr. Bhatt.
"Este es el albor de una nueva era, pues abre un camino completamente nuevo para la prevención", añadió. "Es muy impresionante. Es una sensación similar a la de los primeros estudios de las estatinas, en los cuales se observaron grandes efectos en múltiples criterios de valoración y subgrupos".
Aunque al parecer los resultados han sido muy bien recibidos en general, se han externado algunas inquietudes en relación con un incremento en los niveles de lipoproteínas de baja densidad y proteína C reactiva en el grupo de control, lo que algunos han señalado que pudo deberse al aceite mineral utilizado como placebo, lo cual plantea la posibilidad de que esto pudiera explicar en parte el beneficio observado en el grupo con tratamiento activo.
El Dr. Bhatt comenta que no cree que el aceite mineral esté ocasionando efectos adversos, y los cambios observados en el grupo con placebo explicarían solo un efecto muy pequeño en la tasa de eventos, "ni con mucho cercano a la reducción de 25% del riesgo relativo observada con ácido eicosapentaenoico".
El comentarista del estudio en la sesión de estudios clínicos de último momento de la American Heart Association, Dr. Carl Orringer, de University of Miami, en Florida, Estados Unidos, se mostró impresionado por los hallazgos.
"Este es un estudio clave", comentó a Medscape. "Estos resultados realmente nos ponen a pensar".
Los resultados de REDUCE-IT son "muy positivos, con una reducción absoluta de 4,4% en los eventos cardiovasculares adversos mayores y un número necesario de pacientes a tratar para prevenir un evento de solo 21. Si consideramos simplemente los criterios de valoración más duros de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, el estudio mostró una reducción del riesgo absoluto de 3,6% con un número necesario a tratar de 28", señaló el Dr. Orringer. "Raras veces vemos tales reducciones considerables del riesgo, y estos resultados son indicativos de una intervención muy eficaz".
Asimismo, añadió: "Nos hemos acostumbrado cada vez más a la reducción de las lipoproteínas de baja densidad como el criterio por el cual se mide el beneficio cardiovascular, pero ahora contamos con una nueva estrategia muy interesante para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con cardiopatía o diabetes que tienen elevados los triglicéridos".
La Dra. Jane Armitage, de University of Oxford, en Reino Unido, coinvestigadora del reciente estudio ASCEND, en el cual una dosis más baja (1 g al día) de aceites de omega-3 mixtos no demostró ningún beneficio sobre el riesgo cardiovascular, también expresó sus comentarios a Medscape.
"Este es un resultado interesante y extremadamente alentador en un grupo de pacientes con riesgo muy alto de eventos cardiovasculares", señaló la Dra. Armitage. "Al parecer ha sido un estudio bien realizado, y al dirigir a personas con altos niveles de triglicéridos un tratamiento que redujo los triglicéridos y en general fue tolerable, han demostrado un beneficio claro. Hemos sabido durante muchos años que los aceites de pescado en dosis altas reducen los triglicéridos, pero este es el primer estudio en demostrar un beneficio claro y esto es importante".
Los estudios de 1 g de aceites de pescado por día no han mostrado un beneficio cardiovascular general, "y típicamente estas dosis bajas tienen solo un efecto insignificante en los niveles de triglicéridos", añadió. "Parece que son necesarias dosis altas de aceite de pescado para lograr beneficio por lo menos en esta población con hipertrigliceridemia. Aún falta ver cuán aplicables son los resultados a los aproximadamente dos tercios de pacientes con alto riesgo sin hipertrigliceridemia, pero la experiencia derivada de los estudios con fibrato indica que este es el tratamiento que debe dirigirse a personas con triglicéridos elevados".
En el estudio REDUCE-IT se reclutó a 8.179 pacientes (70% con enfermedad cardiovascular documentada y 30% con diabetes y otros factores de riesgo), que ya estaban tomando tratamiento con estatinas y tenían elevados los niveles de triglicéridos (135 a 499 mg/dl) y de lipoproteínas de baja densidad (41 a 100 mg/dl).
Fueron aleatorizados para recibir 2 g de etilo de icosapento dos veces al día (dosis diaria total, 4 g) o placebo y se les efectuó seguimiento durante una mediana de 4,9 años.
Los resultados demostraron reducciones impresionantes en el criterio principal de valoración del estudio, una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria o angina inestable, y en el criterio secundario de valoración clave consistente en muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Tabla. Resultados principales de REDUCE-IT
| Criterio de valoración | Ácido eicosapentaenoico (%) | Placebo (%) | Hazard ratio (IC 95%) | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria o angina inestable (criterio principal de valoración) | 17,2 | 22,0 | 0,75 (0,68 - 0,83) | 0,001 |
| Muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (criterio secundario de valoración clave) | 11,2 | 14,8 | 0,74 (0,65 - 0,83) | < 0,001 |
| Muerte por causas cardiovasculares | 4,3 | 5,2 | 0,80 (0,66 - 0,98) | 0,03 |
En el artículo publicado en NEJM, los autores informan que las tasas de todas las variables isquémicas individuales y compuestas fueron más bajas de manera estadísticamente significativa en el grupo que recibió ácido eicosapentaenoico, excepto la muerte por cualquier causa, que por muy poco no alcanzó la significancia. Además, la muerte cardiaca súbita y el paro cardiaco se redujeron de manera estadísticamente significativa (hazard ratios de 0,69 y 0,52, respectivamente).
Por lo que respecta a los efectos adversos, el grupo que recibió ácido eicosapentaenoico mostró un ligero incremento en las hospitalizaciones por fibrilación auricular (FA: 3,2% frente a 2,1; p = 0,004) y en los episodios hemorrágicos graves (2,7% frente a 2,1%; p = 0,06).
El Dr. Orringer describió los datos de tolerabilidad como "alentadores". Añadió: "No hay que perder de vista el ligero incremento en la fibrilación auricular, pero este es un riesgo aceptable dado el considerable beneficio observado".
Mecanismo: ¿Más que solo reducción de triglicéridos?
El producto de ácido eicosapentaenoico en dosis alta fue elegido para este estudio por sus efectos reductores de triglicéridos, pero el Dr. Bhatt indicó que es improbable que este mecanismo sea la causa de toda la reducción de riesgo observada.
Hubo una diferencia de 20% en los niveles de triglicéridos entre los dos grupos (una reducción de 18,3% en el grupo con ácido eicosapentaenoico y un aumento de 2,2% en el grupo con placebo). El Dr. Bhatt comentó: "Podría esperarse que esto produjera alguna reducción en los eventos (tal vez una reducción relativa de 6% a 7%), pero no tan considerable como la reducción relativa de 25% que observamos".
El nivel promedio de triglicéridos al inicio fue de 216 mg/dl. "Este en realidad no fue demasiado alto; muchos pacientes tienen niveles en este rango", puntualiza el Dr. Bhatt. "Es posible que lo que consideramos como niveles normales de triglicéridos en realidad sea demasiado alto (como las lipoproteínas de baja densidad en el pasado), y en efecto pudiera relacionarse con el hecho de que son mucho más bajos".
Notó una diferencia muy grande en los niveles de ácido eicosapentaenoico (358%) entre los dos grupos.
"Así que creo que podemos decir que el ácido eicosapentaenoico está haciendo algo beneficioso, pero es posible que lo haga a través de múltiples mecanismos. Una teoría es que puede estabilizar la membrana celular, ya que vimos una reducción clara en el paro cardiaco y en la muerte cardiaca súbita. Además de reducir la muerte por causas cardiovasculares y el infarto de miocardio, lo que hubiéramos esperado, también vimos una disminución clara en el accidente cerebrovascular y en la revascularización electiva, lo cual no necesariamente hubiéramos esperado con solo reducir los triglicéridos. Así que el efecto sobre tantos desenlaces diversos indica que puede tener muchos mecanismos de acción diferentes", destacó el especialista.
El estudio REDUCE-IT se basó en el estudio japonés JELIS, que demostró una reducción de 19% en los eventos cardiovasculares adversos mayores con una dosis de 1,8 g de ácido eicosapentaenoico al día. "Aunque el estudio JELIS tuvo algunas debilidades, como un diseño abierto y sin placebo, los resultados fueron muy sugestivos de un beneficio", señaló el Dr. Bhatt. "Ahora hemos demostrado un resultado más robusto en un estudio grande con un diseño potente en una población occidental".
El Dr. Orringer puntualizó que estudios previos en que se han evaluado fármacos que reducen los triglicéridos, como niacina y fenofibrato (además de estatina), no han demostrado una reducción en los desenlaces cardiovasculares en toda la población, aunque hubo indicios de beneficio en el subgrupo de pacientes con elevación de los triglicéridos al inicio.
"Esta es la primera vez que en un estudio importante se ha evaluado un fármaco reductor de triglicéridos como un compuesto añadido a las estatinas en una población exclusiva de pacientes con triglicéridos elevados".
Concuerda con el Dr. Bhatt en que la reducción de triglicéridos al parecer es improbable que explique todo el considerable beneficio demostrado en el estudio.
"Hubo un riesgo de hemorragia ligeramente más alto en el grupo con ácido eicosapentaenoico, de manera que tal vez este agente tiene alguna acción antitrombótica, y hubo un descenso en la proteína C reactiva que indica un efecto antiinflamatorio. La reducción en el paro cardiaco y la muerte súbita también señala que puede causar estabilización de la membrana", añadió.
¿Efecto negativo del aceite mineral utilizado como placebo?
En relación con la controversia en torno al aceite mineral utilizado como placebo que se vinculó al incremento en las lipoproteínas de baja densidad y la proteína C reactiva, el Dr. Bhatt puntualiza que la diferencia en las lipoproteínas de baja densidad entre los dos grupos fue de 6,6% (5 mg/dl), incrementándose 10,2% las lipoproteínas de baja densidad en el grupo con placebo y 3,1% en el grupo con ácido eicosapentaenoico.
"Esta diferencia explicaría solo una reducción de 2% a 3% en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos mayores (cuando mucho 4%) y demostramos una reducción de 25%, de manera que no explicaría nuestros resultados", destacó.
Asimismo, el Dr. Bhatt añadió que en un análisis post hoc de los efectos de ácido eicosapentaenoico frente a placebo en pacientes que tenían elevación de las lipoproteínas de baja densidad, ningún cambio o una reducción en las lipoproteínas de baja densidad demostró el mismo grado de beneficio en los tres grupos.
"Si el beneficio de ácido eicosapentaenoico fue un artefacto causado por el aumento de las lipoproteínas de baja densidad en el grupo que recibió placebo, entonces hubiéramos visto la mayor parte del beneficio en el grupo que tenía lipoproteínas de baja densidad elevadas, pero no fue así", señaló. "El beneficio también se observó claramente en pacientes que tenían reducciones de las lipoproteínas de baja densidad".
Otro punto debatible es una gran diferencia (40%) en la proteína C reactiva de alta sensibilidad entre los dos grupos. Las cifras de proteína C reactiva de alta sensibilidad en pacientes tratados con ácido eicosapentaenoico disminuyeron de 2,2 mg/l al inicio a 1,8 mg/l a los 2 años (una reducción de 14%), mientras que el grupo que recibió placebo mostró un aumento de la proteína C reactiva desde 2,1 mg/l al inicio hasta 2,8 mg/l (un incremento de 32%) a los 2 años.
De nuevo, el Dr. Bhatt dice que esta diferencia no explicaría la gran reducción del riesgo relativo de eventos que se demostró en el estudio.
"Efectivamente, las lipoproteínas de baja densidad y la proteína C reactiva están aumentando en el grupo de control, pero también hemos visto esto en otros estudios", informó el Dr. Bhatt. "Algunas personas señalan que el aceite mineral está teniendo efectos tóxicos. No considero que sea así. Podría deberse también a muchos otros factores, y analizaremos esto con más detalle en futuros análisis. Si hay preguntas, queremos responderlas".
El Dr. Bhatt también señaló que un análisis preespecificado de "transformación logarítmica" de proteína C reactiva de alta sensibilidad no demostró un aumento en el grupo con placebo. Explicó que se llevaron a cabo análisis de transformación logarítmica para limitar el efecto de los datos atípicos; se sabe que la proteína C reactiva de alta sensibilidad tiene un alto grado de variabilidad, y a menudo se observan valores atípicos extremos.
"Los datos de proteína C reactiva de alta sensibilidad en REDUCE-IT se ajustan a la justificación característica para utilizar una transformación logarítmica, donde los valores no transformados muestran un número limitado de valores atípicos extremos que se desvían mucho de la normalidad", dijo. "El análisis de transformación logarítmica, que finalizó recientemente, demostró que los valores se ajustan a una curva de campana estándar y muestran un acuerdo potente con la línea de normalidad. Básicamente demuestra que cuando la transformación logarítmica es apropiada, la proteína C reactiva de alta sensibilidad no está aumentando en el grupo con placebo".
Un experto preocupado por los niveles de lipoproteínas de baja densidad y proteína C reactiva en el grupo con placebo es el Dr. Steve Nissen, de Cleveland Clinic, en Ohio, Estados Unidos, quien está dirigiendo un estudio competitivo (STRENGTH) en el que se evalúan 4 g de aceite de omega-3 que contiene una mezcla de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico.
"Los resultados de REDUCE-IT son impresionantes, pero hay algunas reservas", comentó a Medscape. Los resultados deben entenderse en el contexto de algunos efectos inesperados en el grupo con placebo.
"El principal problema es el uso de aceite mineral como placebo. Un placebo debe ser inerte, pero el aceite mineral puede reducir la absorción de estatinas y se ha demostrado que tiene efectos inflamatorios", dijo. "No muchos estudios muestran tal reducción considerable en los desenlaces cardiovasculares, y debemos asegurarnos de que los resultados son reales, y tratar de comprender cómo se logra el beneficio".
En el análisis de proteína C reactiva de alta sensibilidad con transformación logarítmica, los datos en el artículo que muestran un gran incremento de la proteína C reactiva con el aceite mineral utilizado como placebo "son el resultado 'oficial'.
El aceite mineral probablemente es proinflamatorio, lo cual es un problema importante con el estudio", indicó el Dr. Nissen.
Etilo de icosapento ya está aprobado en Estados Unidos para utilizarse en el tratamiento de pacientes con triglicéridos muy elevados (≥ 500 mg/dl). Amarin ha dicho que tiene planeado presentar REDUCE-IT para solicitar la aprobación de la indicación a principios de 2019.
"Utilizaré este fármaco para los múltiples pacientes que se ajustan a los criterios de REDUCE-IT, pero esperaré la aprobación de la FDA para su uso", señaló el Dr. Orringer. "Me gusta ser cauteloso y esperar a que se respondan todas las preguntas apropiadas".
El estudio REDUCE-IT fue financiado por Amarin. El Dr. Bhatt informó recibir apoyos económicos de Amarin durante la realización del estudio. El Dr. Nissen está dirigiendo un estudio competitivo sobre aceite de omega-3 patrocinado por AstraZeneca. El Dr. Orringer ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Medscape © 2018
Citar este artículo: Estudio REDUCE-IT: Una nueva era en la prevención de enfermedad cardiovascular con ácido eicosapentaenoico en dosis altas - Medscape - 19 de nov de 2018.
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