Estudio DECLARE-TIMI 58: Dapagliflozina reduce insuficiencia cardiaca en diabetes

Conflictos de interés

15 de noviembre de 2018

CHICAGO, USA. Dapagliflozina (Farxiga/Forxiga, AstraZeneca) demostró una tendencia no significativa a una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores, pero redujo de manera estadísticamente significativa la hospitalización por insuficiencia cardiaca en el estudio DECLARE-TIMI 58 en pacientes con diabetes de tipo 2.[1]

El estudio fue presentado en el Congreso de la American Heart Association (AHA) de 2018 por el autor principal, Dr. Stephen Wiviott, del Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School, en Massachusetts, Estados Unidos. También fue publicado en versión electrónica simultáneamente en New England Journal of Medicine.

"Lo que estamos viendo es un tema similar al de otros estudios importantes sobre los inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2: una reducción significativa en la hospitalización por insuficiencia cardiaca y en los eventos renales", comentó el Dr. Wiviott a Medscape.

"Sin embargo, DECLARE-TIMI 58 difiere de otros estudios de resultados cardiovasculares en que aquí se reclutó a una población mucho más extensa y más sana que incluyó a 10.000 pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente, pero con múltiples factores de riesgo, así como 7.000 pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente".

"Encontramos que el beneficio de dapagliflozina en la insuficiencia cardiaca fue similar en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular preexistente, mientras que el efecto sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores fue diferente en estas poblaciones, sin ningún efecto en el grupo con prevención primaria y con tendencia a una reducción en pacientes sujetos a prevención secundaria".

"En los tres estudios sobre inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2 se ha observado un efecto considerable sobre la variable de insuficiencia cardiaca, y nuestro estudio se suma a la literatura documentada en ese sentido, pero también extiende este beneficio en cuanto a insuficiencia cardiaca a la población con diabetes que recibe prevención primaria", señaló el Dr. Wiviott.

"Si analizamos todos los estudios, empagliflozina demostró el máximo beneficio sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores, pero todavía fue menor que el beneficio con respecto a la insuficiencia cardiaca. Creo que después del estudio DECLARE-TIMI 58, definitivamente podemos decir que el máximo beneficio de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 radica en la prevención de la insuficiencia cardiaca, y la reducción de los eventos cardiovasculares graves se limita a pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente existente", puntualizó.

"El estudio DECLARE TIMI-58 también proporciona datos que tranquilizan sobre los desenlaces adversos sin signos de accidente cerebrovascular, amputaciones o cáncer de vejiga", añadió.

Se están realizando estudios de resultados cardiovasculares a gran escala con fármacos contra la diabetes de tipo 2 más nuevos para demostrar la tolerabilidad en atención a un mandato de la Food and Drug Administration de Estados Unidos de Estados Unidos en 2008 tras inquietudes en torno al daño cardiovascular por los fármacos contra la diabetes de tipo 2 más antiguos.

Sin embargo, hasta ahora ninguno de los ocho estudios de resultados cardiovasculares realizados ha identificado un riesgo cardiovascular excesivo con los fármacos en cuestión, y de hecho tres han mostrado beneficio.

Estos incluyeron dos estudios de inhibidores orales de cotransportador de sodio y glucosa-2: EMPA-REG OUTCOMES con empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim/Lilly) y CANVAS con canagliflozina (Invokana, Janssen). En los dos estudios todos los pacientes tenían diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular existente o alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

Asimismo, en el tercer estudio, LEADER, con el agonista de proteína similar a glucagón-1 inyectable una vez al día liraglutida (Victoza, Novo Nordisk), todos los pacientes con diabetes de tipo 2 tenían enfermedad cardiovascular establecida o insuficiencia renal crónica, o 60 o más años de edad y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

DECLARE se suma a esta lista de estudios que muestran beneficio cardiovascular con los nuevos fármacos antidiabéticos, aunque sus beneficios se restringen al criterio de valoración de insuficiencia cardiaca y no mostró las mismas reducciones en eventos cardiovasculares adversos mayores que otros estudios sobre inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa-2 o LEADER. Sin embargo, en este estudio se reclutó a una población de pacientes con diabetes de tipo 2 con menos riesgo que en los estudios de resultados cardiovasculares previos.

No hubo incremento en las amputaciones con dapagliflozina en DECLARE

Para el estudio DECLARE-TIMI 58, 17.160 pacientes con diabetes de tipo 2 que tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica o múltiples factores de riesgo para enfermedad cardiovascular fueron aleatorizados para recibir dapagliflozina, 10 mg al día, o placebo, además del tratamiento estándar.

El criterio principal de valoración de tolerabilidad fue una combinación de eventos cardiovasculares adversos mayores, definido como muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular sistémico. Los dos criterios principales de valoración de la eficacia fueron eventos cardiovasculares adversos mayores y una combinación de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Tras una media de seguimiento de 4,2 años, la variable principal de tolerabilidad cumplió los criterios de no inferioridad.

Por lo que respecta a las dos variables de eficacia, los eventos cardiovasculares adversos mayores se redujeron numéricamente en el grupo con dapagliflozina, pero este hallazgo no fue significativo. La muerte por causas cardiovasculares o la hospitalización por insuficiencia cardiaca como criterio de valoración se redujeron de manera estadísticamente significativa. Esto se debió a una tasa más baja de hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Un criterio secundario de valoración clave fue una combinación renal (disminución de ≥ 40% en la tasa estimada de filtrado glomerular a < 60 ml/min por 1,73 m2 de área de superficie corporal, nueva nefropatía en etapa terminal, o muerte por causas renales o cardiovasculares). Esta también se redujo de manera estadísticamente significativa con dapagliflozina.

Tabla 1. DECLARE-TIMI 58: Resultados principales

Variable Dapagliflozina (%) Placebo (%) Hazard ratio (IC 95%)
Muerte por causas CV/IM/accidente cerebrovascular 8,8 9,4 0,93 (0,84 - 1,03)
Muerte por causas CV/hospitalización por insuficiencia cardiaca 4,9 5,8 0,83 (0,73 - 0,95)
Hospitalización por insuficiencia cardiaca 2,5 3,3 0,73 (0,61 - 0,88)
Muerte por causas cardiovasculares 2,9 2,9 0,98 (0,82 - 1,17)
Variable compuesta renal 4,3 5,6 0,76 (0,67 - 0,87)
IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio.

Después de que los grupos se dividieron en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular establecida, los eventos cardiovasculares adversos mayores se redujeron de manera no significativa con dapagliflozina en pacientes con enfermedad documentada, pero no se observó ningún efecto en quienes no tenían enfermedad cardiovascular establecida.

Tabla 2. Resultados en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular (Hazard ratio para dapagliflozina)

Variable Hazard ratio (IC 95%)

 

Enfermedad cardiovascular

 

Sin enfermedad cardiovascular

 

Muerte por causas CV/IM/accidente cerebrovascular

 

0,90 (0,79 - 1,02)

 

1,01 (0,86 - 1,20)

 

Muerte por causas CV/hospitalización por insuficiencia cardiaca

 

0,83 (0,71 - 0,98)

 

0,84 (0,67 - 1,04)

 

CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio.

 

Por lo que respecta a efectos adversos, la cetoacidosis diabética fue más frecuente con dapagliflozina (0,3% frente a 0,1%), lo mismo que las infecciones genitales que dieron lugar a suspensión de la medicación o que se consideraron graves (0,9% frente a 0,1%). El Dr. Wiviott señaló que estos son dos efectos secundarios documentados de los inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2.

Comentó: "Nuestros resultados también tranquilizan por cuanto no vimos ningún indicio de incremento en amputaciones o accidentes cerebrovasculares con dapagliflozina y este es el estudio más grande de estos compuestos con el seguimiento más prolongado".

"En el estudio de empagliflozina, EMPA-REG OUTCOMES, el accidente cerebrovascular siguió la dirección incorrecta y en el estudio CANVAS con canagliflozina hubo un aumento en la frecuencia de amputaciones en el grupo tratado.

Debido a estas observaciones en estudios previos, evaluamos estos resultados con mucho cuidado y no encontramos ninguna evidencia de algún incremento con dapagliflozina", destacó.

"En los primeros estudios con dapagliflozina hubo un pequeño aumento de cáncer vesical con el fármaco, de manera que la Food and Drug Administration de Estados Unidos exigió que realizáramos una vigilancia cuidadosa de esto en el estudio DECLARE y resultó que la tasa de cáncer vesical en realidad fue más baja en el grupo con dapagliflozina. Así que esto tranquiliza una vez más y demuestra que las observaciones en estudios con un número pequeño de participantes suelen deberse al azar", añadió.

Estudios de resultados cardiovasculares en la diabetes: cambio radical en el tratamiento

El Dr. Wiviott hizo notar que estos fármacos contra la diabetes de tipo 2 más nuevos han penetrado más lentamente en el mercado. "En la actualidad los cardiólogos no suelen prescribir estos fármacos, pero ahora contamos con múltiples estudios que muestran los beneficios cardiovasculares. Creo que su uso en la comunidad cardiológica aumentará para la prevención primaria y secundaria en pacientes con diabetes".

"Inicialmente estos estudios se realizaron para demostrar la tolerabilidad cardiovascular, pero realmente han demostrado un beneficio cardiovascular, el cual no se esperaba. De manera que ahora estos fármacos se están convirtiendo en agentes cardiovasculares que también reducen la glucemia y no solo son antidiabéticos".

"Este es un cambio radical, y ahora se están efectuando estudios con inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2 como tratamiento de la insuficiencia cardiaca y para la prevención renal en pacientes sin diabetes".

"También se está realizando investigación sobre el mecanismo de acción de estos efectos beneficiosos, lo cual probablemente no solo se debe a la reducción de la glucemia. Afectan al transportador de sodio y glucosa en el riñón, de manera que el paciente excreta sodio y glucosa en la orina, pero también pueden tener efectos cardiacos directos", señaló.

Al preguntarle cómo se comparaban los diferentes compuestos de esta clase, expresó: "Me sentiría confiado en utilizar cualquiera de estos fármacos. En vez de competir con respecto a cuál inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa-2 utilizar, recomendaría que, al tratar a pacientes con diabetes, cualquiera de los fármacos de esta clase que ha demostrado beneficio cardiovascular y renal sería preferible a los antidiabéticos más antiguos, que no han demostrado tales beneficios".

Reducción de eventos macrovasculares y microvasculares: un cambio de paradigma

"También creo que estamos entrando en un cambio de paradigma en el tratamiento de la diabetes. Hasta el momento todos se han enfocado en la reducción de la glucemia para disminuir las complicaciones cardiovasculares, y no ha habido nada que distinga entre las diferentes clases de fármacos antidiabéticos más nuevos, pero ahora estamos comenzando a centrarnos también en reducir las complicaciones macrovasculares, es decir, las variables cardiovasculares", puntualizó.

El comentarista designado para el estudio, Dr. Javed Butler, de University of Mississippi Medical Center, en Jackson, Estados Unidos, dijo que DECLARE-TIMI 58 fue un estudio bien realizado e incluyó la proporción más alta de pacientes con diabetes sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida de todos los estudios sobre resultados cardiovasculares con inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa-2.

"Este estudio demuestra una vez más los beneficios de los inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2 en pacientes con diabetes, por lo que respecta a reducir el riesgo de insuficiencia cardiaca y problema renal", señaló.

"Asimismo, con base en todos los estudios en conjunto, estamos viendo que las personas con diabetes con enfermedad cardiovascular subyacente que están tomando estos agentes farmacológicos obtienen un beneficio con respecto a eventos cardiovasculares adversos mayores, pero este efecto no se extiende a pacientes sin enfermedad cardiovascular subyacente", destacó.

El Dr. Butler resaltó que la insuficiencia cardiaca es un criterio de valoración muy importante para los estudios de pacientes con diabetes.

La insuficiencia cardiaca "tiene la misma frecuencia, o posiblemente incluso más, que los eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes; la insuficiencia cardiaca por lo general tiene peores resultados. También sabemos que podemos reducir los resultados cardiovasculares en personas con diabetes al modificar el estilo de vida (dejar de fumar, bajar de peso y reducir la presión arterial, etcétera), pero esto no parece tener el mismo efecto sobre el riesgo de insuficiencia cardiaca".

"Estos estudios han demostrado de manera concluyente que los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular subyacente o con múltiples factores de riesgo cardiovascular deberían tomar estos fármacos para reducir su riesgo de insuficiencia cardiaca".

El Dr. Butler añadió a Medscape: "Es difícil seleccionar entre los fármacos inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2 individuales. El beneficio respecto a la mortalidad por causas cardiovasculares con empagliflozina fue muy notable, esto es difícil de ignorar. Los beneficios renales y en cuanto a la insuficiencia cardiaca al parecer se ajustan con todos los fármacos. Hubo un pequeño incremento en las amputaciones con canagliflozina. Esto puede haber sido solo producto del azar y no se ha observado con otros inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2".

"También contamos con los agonistas de proteína similar a glucagón-1, que han demostrado un beneficio claro sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores, pero parecen ser neutrales en cuanto al riesgo de insuficiencia cardiaca. Creo que podemos justificar el uso de estas dos clases de agentes en algunos casos".

Un punto de vista más moderado

Sin embargo, otros médicos están adoptando un punto de vista más moderado. Uno de ellos es el Dr. David Nathan, director del Diabetes Center at Massachusetts General Hospital, en Massachusetts, Estados Unidos, quien comentó a Medscape: "Estos inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2 reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en personas con diabetes con cardiopatía o más riesgo de la misma, pero la reducción del riesgo absoluto es muy moderada: alrededor de 1%. Se ha demostrado que empagliflozina tiene mejores efectos sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con cardiopatía establecida".

También puntualiza que los efectos adversos y los costos de los inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2 deben tomarse en cuenta cuando se considere su uso.

"Estos fármacos aumentan la excreción de glucosa en la orina, lo que da lugar a infecciones de las vías urinarias. Y cabría preguntarnos si realmente son solo diuréticos muy costosos: ¿Obtendríamos el mismo efecto con una dosis baja de furosemida o un diurético tiazídico con menos efectos secundarios y un costo mucho más económico?", cuestionó.

El Dr. Nathan también puntualizó que los efectos glucémicos de dapagliflozina eran moderados: una reducción de 0,4% en la hemoglobina glucosilada (reducción de hemoglobina glucosilada de 8,3% a 7,9%) en este estudio. "Esto no es suficiente para satisfacer los requisitos mínimos de la Food and Drug Administration de Estados Unidos para la aprobación de un nuevo fármaco contra la diabetes".

"No es una diferencia tan sutil que necesite tomarse en cuenta el hecho de que estos fármacos deberían considerarse más apropiadamente como tratamientos para la insuficiencia cardiaca en pacientes con diabetes, más que fármacos reductores de la glucosa en sí", concluyó.

DECLARE-TIMI 58 fue financiado por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. El Dr. Wiviott informa apoyos económicos y honorarios personales de AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. El Dr. Butler es consultor de AstraZeneca.

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