MÚNICH, DEU. Un primer estudio de fase 3, primero en su clase, reveló que pacientes con cáncer ovárico avanzado portadoras de una mutación en BRCA tienen un notable aumento en la sobrevida libre de progresión si reciben tratamiento de mantenimiento con el inhibidor de poli(ADP)-ribosa polimerasa olaparib (Lynparza, AstraZeneca) después de quimioterapia de primera línea exitosa.[1,2]
Dra. Kathleen Moore
El hallazgo proviene del estudio SOLO-1, presentado en el congreso anual de la European Society of Medical Oncology 2018 y publicado simultáneamente en New England Journal of Medicine.[1]
La Dra. Kathleen Moore, profesora asociada en el Stephenson Cancer Center, University of Oklahoma, en Estados Unidos, y sus colaboradores, encontraron que después de más de 3 años de seguimiento, olaparib se asoció a un incremento de 70% en la sobrevida libre de progresión, en comparación con placebo, y a la vez produjo menos toxicidad y no tuvo repercusión en la calidad de vida.
Señalando que la mejora "extraordinaria" en la sobrevida libre de progresión se mantuvo después de suspender el tratamiento a los 2 años, la Dra. Moore opinó que los hallazgos "vaticinan una nueva era en el tratamiento de mujeres con diagnóstico de cáncer ovárico avanzado que son portadoras de una mutación en BRCA".
"Aunque es prematuro afirmar si hemos tenido un impacto en la proporción de mujeres que pudieran curarse con su tratamiento de primera línea, el hecho de que se estima que más de 50% de las pacientes en el grupo con olaparib estaban todavía libres de progresión a los 4 años, en comparación con solo 11% de quienes recibieron placebo, es indicio de esta esperanza", puntualizó.
Asimismo, la Dra. Moore manifestó: "Consideramos que los datos de SOLO1 realmente prometen un cambio en el tratamiento estándar de mujeres con cáncer ovárico avanzado portadoras de una mutación en BRCA, y esperamos que estará disponible para las pacientes relativamente pronto".
El Dr. Jonathan A. Ledermann, director de Cancer Research UK y el University College London Cancer Trials Centre, en Reino Unido, comentó para ESMO: "Comparando esto con todos los estudios que hemos realizado con otros fármacos de quimioterapia citotóxicos, y fármacos como bevacizumab, simplemente no hemos visto una mediana de sobrevida libre de progresión igual de satisfactoria en ese periodo de hasta 3 años".
"Así que creo que hay una verdadera esperanza de que este tratamiento tal vez conduzca a un aumento en la tasa de curación, lo cual se reflejará en una reducción en la tasa de primera recaída. Necesitaremos esperar más tiempo para esto, pero no hay duda que es un enorme avance para las pacientes con cáncer de ovario con mutación en BRCA.
El Dr. Ledermann señaló que persisten muchas dificultades, "no solo acceso al fármaco y su costo, sino también las pruebas de pacientes para identificar mutaciones en BRCA".
Explicó que será necesario realizar pruebas "en una etapa más temprana en pacientes al momento del diagnóstico, a fin de saber si podrán reunir los requisitos para mantenimiento con olaparib después de su primera quimioterapia, y esto ocasiona algunas dificultades logísticas en muchos países y regiones".
Clara MacKay, directora de proyecto en la organización no lucrativa World Ovarian Cancer Coalition, estuvo de acuerdo.
Haciendo referencia a una encuesta que realizaron, la cual reveló amplias variaciones en el acceso a las pruebas en todo el mundo, señaló: "Los aspectos clave que me llaman la atención desde la perspectiva de una paciente son la urgencia absoluta y la necesidad de asegurarse de que las mujeres con diagnóstico de cáncer ovárico tengan acceso a pruebas genéticas".
La Dra. Isabelle Ray-Coquard, Ph. D., de Université Claude Bernard, en Lyon, Francia, quien no intervino en el estudio, y comentó para ESMO, indicó que los resultados fueron "extraordinarios y prometen modificar la práctica" en pacientes con mutación en BRCA.
Sin embargo, afirmó que persisten dos interrogantes, la primera es si el beneficio observado con olaparib puede extenderse a todos los carcinomas serosos de alto grado de malignidad.
"Viendo los resultados existentes en la recaída tras el mantenimiento con inhibidor de poli(ADP)-ribosa polimerasa en todo tipo de pacientes, podemos prever resultados excelentes para todas aquellas con carcinoma ovárico seroso o endometroide de alto grado de malignidad", destacó.
"Asimismo, ¿cuál es el mejor tratamiento de mantenimiento? El tratamiento estándar de primera línea en muchos países es quimioterapia más mantenimiento con bevacizumab para la mayor parte de casos de enfermedad avanzada, pero persiste la duda sobre si es preferible el mantenimiento con olaparib solo, o en combinación con bevacizumab".
Este último punto tal vez se resuelva con los resultados del estudio PAOLA-1 que se esperan en 2019, señaló.
La Dra. Solange Peters, Ph. D., presidenta del comité científico de ESMO, y Oncology Department , Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, en Lausana, Suiza, comentó a Medscape Noticias Médicas antes del congreso, que ha transcurrido "mucho tiempo" desde que hemos tenido algún resultado satisfactorio con nuevas estrategias en cáncer de ovario. Añadió que los nuevos datos podrían "modificar el panorama del cáncer ovárico con mutación en BRCA1".
El cáncer ovárico tiene una de las tasas de mortalidad más altas
Dra. Susana Banerjee
Por su parte, la coinvestigadora, Dra. Susana Banerjee, Ph. D., de Royal Marsden NHS Foundation Trust e Institute of Cancer Research, en Londres, Reino Unido, explicó que el cáncer ovárico no es solo uno de los tumores malignos más frecuentes en mujeres, sino que también tiene una de las tasas de mortalidad más elevadas.
También señaló que desde la aprobación en 2011 para el uso de bevacizumab como tratamiento de primera línea, en combinación con quimioterapia estándar con carboplatino y paclitaxel en mujeres con cáncer ovárico avanzado recién diagnosticado, se han observado avances importantes en el tratamiento dirigido.
Esto incluye la aprobación de olaparib en 2014 para el tratamiento de mantenimiento en pacientes adultas con cánceres de ovario con mutación en BRCA con recaídas, sensible a platino, lo cual se reportó oportunamente en Medscape Noticias Médicas.
Asimismo, la Dra. Banerjee señaló que en la actualidad se ha demostrado que los inhibidores de poli(ADP)-ribosa polimerasa son eficaces y están aprobados para uso en mujeres con cáncer ovárico recurrente con mutación en BRCA que han experimentado recaída más de 6 meses después de completar la quimioterapia a base de platino.
En este contexto, ampliaron significativamente el tiempo transcurrido hasta la progresión y el transcurrido hasta el fracaso del tratamiento.
Sin embargo, los inhibidores de poli(ADP)-ribosa polimerasa no están disponibles para el cáncer ovárico avanzado recién diagnosticado, asociado o no a una mutación en BRCA, y el tratamiento estándar consiste en cirugía y quimioterapia a base de platino con bevacizumab.
Esto se asocia a una tasa de sobrevida a 5 años para la enfermedad en etapa III de solo 20%, descendiendo a 5% en pacientes con enfermedad en etapa IV, señaló la Dra. Banerjee. En general, alrededor de 70% de las mujeres experimentan recaída en un lapso no mayor de 3 años de tratamiento de primera línea.
La Dra. Moore destacó que SOLO-1 es el primer estudio de fase 3 en analizar el tratamiento de mantenimiento con inhibidor de poli(ADP)-ribosa polimerasa después de quimioterapia a base de platino en el cáncer ovárico avanzado recién diagnosticado con una mutación en BRCA.
También señaló que la gran mayoría de las 400 pacientes en el estudio se había sometido a cirugía citorreductiva, y todas habían mostrado al menos una respuesta parcial a la quimioterapia a base de platino.
Fueron aleatorizadas en una proporción de 2:1 a olaparib, 300 mg dos veces al día, o placebo, continuando el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad. Las pacientes sin evidencia de enfermedad a los 2 años suspendían el tratamiento, mientras que las que tenían respuesta parcial podían continuar.
En total, 260 pacientes asignadas al grupo con olaparib y 130 asignadas a placebo recibieron la intervención del estudio. Los dos grupos estuvieron bien equilibrados por lo que respecta a las características iniciales.
Las pacientes tuvieron un buen estado funcional en Eastern Cooperative Oncology Group, y alrededor de 78% podía realizar actividades normales, la gran mayoría (aproximadamente 95%) tenía una concentración de antígeno del cáncer-125 en el rango normal, y 82% una respuesta completa a quimioterapia.
La mutación en BRCA más frecuente fue en BRCA1, que se observó en cerca de 71% de las pacientes en general, mientras que la mutación en BRCA2 se observó en cerca de 27%, y ambas mutaciones estuvieron presentes en 1% de las mujeres que recibieron olaparib.
"Este es el grupo en el que se encuentran las pacientes que tal vez se curen con el tratamiento de primera línea solo", señaló la Dra. Moore, puntualizando que "son diferentes a cualquier otro grupo de pacientes que en la actualidad se están reclutando en estudios clínicos".
También explicó que hay una gran cantidad de estudios clínicos que se están iniciando ahora mismo en cáncer ovárico, y son estudios formidables, pero solo en pacientes con alto riesgo.
La mediana de seguimiento en SOLO-1 fue de 40,7 meses para pacientes con olaparib y 41,2 meses para las que recibieron placebo. Después de 2 años solo 26 pacientes (10%) con olaparib y tres (2%) de las que recibieron placebo continuaron con el tratamiento, disminuyendo a 13 y 1 paciente, respectivamente, a la fecha límite de recolección de datos.
A los 3 años, un número de pacientes tratadas con olaparib sustancialmente menor que las que recibieron placebo había avanzado, y 60,4% y 26,9% de las participantes, respectivamente, permanecían sin progresión.
Esto se tradujo en un hazard ratio para la progresión con olaparib frente a placebo a los 3 años de 0,30 (p < 0,0001). La mediana de sobrevida libre de progresión con placebo fue 13,8 meses, pero no se alcanzó para olaparib.
Los investigadores también encontraron, aunque en un análisis provisional, que olaparib se asoció a un retraso significativo en el tiempo transcurrido hasta la segunda progresión, a un hazard ratio para la segunda progresión de la enfermedad o muerte a los 3 años de 0,50, y tiempo transcurrido hasta el primer tratamiento subsiguiente o muerte, a un hazard ratio de 0,30.
Las pacientes tratadas con olaparib no experimentaron cambio en las puntuaciones de calidad de vida relativa a la salud, en relación con el inicio.
La Dra. Moore indicó que la mayor parte de los efectos adversos observados en el estudio fueron de bajo grado, siendo más comunes los efectos tóxicos de grado ≥ 3 en pacientes tratadas con olaparib: anemia y neutropenia en 22% y 8% de las pacientes, respectivamente.
También hizo notar que 28% de las pacientes con olaparib tuvo reducciones de la dosis durante el tratamiento, mientras que 52% tuvo interrupciones de la dosis, y 12% lo suspendió a causa de la toxicidad.
Beneficio continuado después de suspender olaparib
Asimismo, la Dra. Moore destacó que "el segundo aspecto más importante sobre este estudio, además de los resultados extraordinarios", fue la información que obtuvieron acerca de cómo se comportan los cánceres de ovario con mutación en BRCA cuando tienen seguimiento prospectivo.
Haciendo referencia al beneficio continuado con olaparib incluso después de suspender el tratamiento, preguntó: "¿Qué está pasando en el seguimiento a los 2 años?".
"Es difícil decirlo en este momento. Esperamos que signifique que hemos logrado que un mayor número de pacientes logra la curación, y esto es lo que se está viendo con el aplanamiento de la curva de sobrevida, pero nos tomó 3 años llegar a este punto, de manera que ¿cuánto tiempo nos tomará hablar acerca de una sobrevida global? Este es un buen problema para resolver", añadió.
Al preguntarle si las pacientes se convencerán de que pueden tomar el tratamiento después de 2 años, la Dra. Moore añadió: "Les diré que cuando diseñamos este estudio, y estábamos avanzando en el mismo, no quise detenerlo a los 2 años".
"Si me hubieran pedido rediseñar el estudio, habría dicho que solo deberíamos tener olaparib por siempre, pues sabemos que las pacientes van a tener recidiva en gran proporción, y nuestras participantes en el estudio en realidad se molestaban cuando tenían que suspenderlo".
"Sin embargo, cuando considero los datos y veo que la curva no se modifica a los 2 años, como médico que quiere que sus pacientes vivan, me siento mucho más cómoda en detenerlo a los 2 años, y me pregunto si hubiéramos podido suspenderlo antes", comentó.
La Dra. Moore añadió: "Es por esto que se hacen los estudios, y se siguen las reglas establecidas para ellos, pues esto dice que mi prejuicio estaba mal originalmente, y nuestras pacientes, cuando vean esto, también van a estar mucho más cómodas".
"A las mujeres que todavía tienen datos de enfermedad a los 2 años se les permitirá continuar con el fármaco. Creo que esto estará en el prospecto, pues así fue como se redactó el estudio, y no vemos ninguna diferencia en los resultados para estas pacientes", concluyó.
El estudio fue financiado por AstraZeneca y Merck. La Dra. Moore ha recibido honorarios de las juntas de asesores de AstraZeneca, Advaxis, Clovis, Tesaro, Genentech/Roche, Immunogen, VBL Therapeutics y Janssen. La Dra. Banerjee ha recibido financiación para investigación de AstraZeneca y honorarios por participar en juntas de asesores de AstraZeneca, Tesaro y Clovis. Las declaraciones de conflictos de interés de los demás autores están enumeradas en el artículo. La World Ovarian Cancer Coalition es patrocinada por Merck y AstraZeneca, entre otras compañías.
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Citar este artículo: Sobrevida libre de progresión "extraordinaria" tras cáncer de ovario mediante mantenimiento con olaparib - Medscape - 30 de oct de 2018.
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