MÚNICH, DEU. Por primera vez la inmunoterapia ha demostrado un beneficio para la sobrevida en el cáncer de mama. El resultado se observó con el fármaco antiligando de proteína de muerte celular programada 1 (PD-L1) atezolizumab (Tecentriq, Genentech) utilizado con quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo en pacientes PD-L1-positivo (PD-L1+).[1,2]
Los resultados del estudio IMpassion130 fueron presentados en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 y publicados simultáneamente en New England Journal of Medicine.
En el estudio se aleatorizó a más de 900 mujeres con enfermedad triple negativo para que recibieran atezolizumab o placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea.
En general, la adición de atezolizumab se asoció a una mejora de 20% en la sobrevida libre de progresión.
Sin embargo, cuando los investigadores analizaron un subgrupo de pacientes que eran PD-L1+, la adición de atezolizumab mejoró 38% la sobrevida libre de progresión y aumentó la sobrevida global en el mismo porcentaje, ofreciendo a las pacientes 10 meses adicionales de vida, en comparación con las que recibieron solo quimioterapia.
El estudio fue dirigido por el Dr. Peter Schmid, Ph. D., director clínico de St. Bartholomew Breast Cancer Center, Barts Health NHS Trust, en Londres, Reino Unido, y director del Centre for Experimental Cancer Medicine, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, en Reino Unido.
El Dr. Schmid resaltó que no solo hubo beneficio significativo en la sobrevida libre de progresión con atezolizumab frente a placebo, sino que también el "beneficio fue clínicamente significativo" para la sobrevida libre de progresión, lo mismo que para la sobrevida global en pacientes PD-L1+.
Señalando que 41% de pacientes con cáncer de mama triple negativo en el estudio era PD-L1+, el Dr. Schmid manifestó: "Por el momento considero que esto claramente se relaciona con el estado PD-L1+", añadiendo que "no hay perjuicio" con atezolizumab en pacientes PD-L1 negativo, pero tampoco hay "beneficio claro".
"En el subgrupo PD-L1+ vemos una diferencia en la sobrevida global de casi 10 meses, lo cual me parece un estímulo clave para considerar este fármaco como un nuevo estándar", añadió.
La Dra. Nadia Harbeck, Ph. D., jefa del Centro de Mama en la Universidad de Múnich, Alemania, quien no intervino en el estudio, comentó que hasta ahora los "grandes efectos" observados con la inmunoterapia en el melanoma y el cáncer de pulmón no se han reproducido en el cáncer de mama.
"Nos sentíamos frustrados respecto a las demás enfermedades en que la inmunoterapia había desempeñado un papel tan importante en el pasado. "Aún no habíamos visto esto en el cáncer de mama; los datos hasta ahora eran muy desalentadores porque solo algunas pacientes se beneficiaban".
Sin embargo, la Dra. Harbeck considera que el presente estudio "es algo que modificará la práctica en el cáncer de mama triple negativo".
Al hablar con Medscape Noticias Médicas, la Dra. Solange Peters, Ph. D., Presidenta del Comité Científico de ESMO, y del Departamento de Oncología del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, en Lausana, Suiza, describió los hallazgos como una "revolución completa".
La especialista puntualizó que de todos los subtipos de cáncer de mama, la enfermedad triple negativo fue siempre la indicación elegible más promisoria para la inmunoterapia, subrayando que la idea de que esta funciona en cáncer de mama "es un paradigma completamente nuevo".
La Dra. Marleen Kok, Ph. D., oncóloga médica, de Netherlands Cancer Institute, en Ámsterdam, comentó que aunque el beneficio con atezolizumab por lo que respecta a la sobrevida libre de progresión era "relativamente pequeño, aproximadamente de 3 meses, el aumento en la sobrevida global en el subgrupo PD-L1+ fue impresionante".
Considera que los resultados "probablemente modifiquen el panorama de tratamiento para nuestras pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico", aunque señaló que no está claro cuál es el mejor esquema básico de quimioterapia.
La especialista también indicó que en la actualidad hay una serie de estudios anti-PF-L1 en cáncer de mama, que "deberían ayudar a dar respuesta a la interrogante de cuál esquema básico de quimioterapia es más eficaz", pero subrayó la necesidad de más estudios para analizar biomarcadores que pudieran ayudar a la selección de las pacientes.
Detalles del estudio
La enfermedad triple negativo contribuye a solo 15% de los casos de cáncer de mama, y también es una de las formas más agresivas de la enfermedad, con una mediana de sobrevida de no más de 18 meses, y afecta principalmente a mujeres más jóvenes, explicó el Dr. Schmid.
Dado que no responde a hormonoterapia o a fármacos dirigidos a HER2, el tratamiento de primera línea suele consistir en quimioterapia con taxano o antraciclina como agentes únicos, a los cuales la mayoría de pacientes desarrolla resistencia en unos meses.
Recientemente, estudios han señalado que PD-L1 puede ser un objetivo terapéutico adecuado en el cáncer de mama triple negativo, ya que la proteína puede inhibir las respuestas inmunitarias anticáncer y se expresa en las células inmunitarias infiltradoras de tumor en pacientes con la enfermedad.
Por tanto, los investigadores llevaron a cabo el estudio IMpassion130, reclutando a pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado inoperable, que solo habían recibido quimioterapia previa en el contexto curativo.
Todas las pacientes tenían un estado funcional de 0 o 1 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group.
Fueron aleatorizadas a atezolizumab o placebo más nab-paclitaxel en forma doble ciego, sin que se permitiera el cruzamiento, continuando el tratamiento por un mínimo de seis ciclos si no se presentaban efectos tóxicos.
El Dr. Schmid explicó que eligió nab-paclitaxel debido a que cuando se diseñó el estudio "hubo una gran interrogante respecto a si el uso de esteroides podría interferir en la actividad de la inmunoterapia".
"De hecho, hay datos de otros subtipos de cáncer en los que si se administran dosis más altas de esteroides se puede influir en la respuesta a la inmunoterapia", puntualizó.
"Sabemos que paclitaxel y nab-paclitaxel tienen actividad similar en el cáncer de mama triple negativo metastásico, pero la diferencia es que nab-paclitaxel no requiere uso de esteroides, mientras que paclitaxel precisa cierto uso de esteroides, al menos inicialmente".
El Dr. Schmid indicó que, dado que este fue el primer estudio de atezolizumab en esta población de pacientes, "queríamos tener el diseño más limpio y la mejor oportunidad posible de establecer si la inmunoterapia complementa a la quimioterapia estándar".
Las pacientes fueron objeto de estudios por imágenes del tumor al inicio y cada 8 semanas durante 12 meses, y luego cada 12 semanas. El seguimiento para la sobrevida tuvo lugar cada 3 meses después de suspender el tratamiento.
En total, 451 pacientes fueron aleatorizadas a cada tratamiento, lo que incluyó 185 pacientes en el grupo con atezolizumab y 184 en el grupo con placebo que eran PD-L1+, definido como expresión de ≥ 1% en células inmunitarias infiltradoras de tumor.
Los dos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibrados por lo que respecta a características iniciales, y el subgrupo PD-L1+ en general fue representativo de la población general por intención de tratar.
La mediana de duración del tratamiento con atezolizumab y nab-paclitaxel en el grupo con atezolizumab fue de 24,1 y 22,1 semanas, respectivamente, y la mediana de duración de placebo y nab-paclitaxel en el grupo con placebo fue de 22,1 y 21,8 semanas, respectivamente.
Después de una mediana de seguimiento de 12,9 meses, 358 (79,4%) pacientes del grupo con atezolizumab y 378 (83,8%) de las del grupo con placebo tuvieron progresión de la enfermedad, o fallecieron.
En la población por intención de tratar, la mediana de sobrevida libre de progresión fue significativamente más prolongada con atezolizumab frente a placebo (7,2 meses frente a 5,5 meses), o un hazard ratio estratificado de 0,80 (p = 0,0025).
Los investigadores calcularon que la tasa de sobrevida libre de progresión a un año fue de 24% con atezolizumab frente a 18% con placebo.
Cuando analizaron específicamente la población PD-L1+ encontraron que la mediana de sobrevida libre de progresión era de 7,5 meses con atezolizumab frente a 5,0 meses con placebo, a un hazard ratio estratificado de 0,62 (p < 0,0001).
La diferencia en la tasa de sobrevida libre de progresión a un año entre atezolizumab y placebo también fue mayor en pacientes PD-L1+ (29% frente a 18%).
El análisis provisional de sobrevida global en la población por intención de tratar no reveló una diferencia significativa en pacientes con atezolizumab frente a quienes recibieron placebo, a un hazard ratio estratificado de 0,84 (p = 0,0840).
Sin embargo, la restricción del análisis a pacientes PD-L1+ reveló que al parecer atezolizumab se asoció a un beneficio para la sobrevida global significativo frente a placebo, a un hazard ratio estratificado de 0,62.
En términos de toxicidad, los dos grupos de tratamiento generalmente fueron similares, siendo neutropenia, disminución en el recuento de neutrófilos, neuropatía periférica, fatiga y anemia, los efectos adversos de grados 3 - 4 más comunes en los dos grupos.
Sin embargo, la neuropatía periférica de grados 3 - 4 fue más frecuente en el grupo con atezolizumab que con placebo, observándose en 6% frente a 3% de las pacientes. Las participantes que recibieron atezolizumab también tuvieron más probabilidades de presentar una disminución en el recuento de neutrófilos de 5% frente a 3%.
Se cuestionó al Dr. Schmid sobre si su equipo de colaboradores había esperado ver un beneficio con atezolizumab en todo tipo de pacientes, incluidas las pacientes PD-L1–.
"La respuesta breve es sí. Es por esto que diseñamos el estudio en la forma en que lo hicimos y esto se basó en varias premisas derivadas de datos preclínicos y clínicos", indicó el autor.
Explicó que la quimioterapia puede dar lugar a regulación a la baja de las células T reguladoras, "las cuales son reguladoras negativas en el panorama inmunitario", y pueden regular al alta PD-L1.
También observaron que hubo un beneficio en el estudio de fase 1b precedente con atezolizumab en pacientes PD-L1–, y se sabe que la terapia combinada puede modificar el microentorno del tumor.
"Así que es una larga respuesta decir que tuvimos una justificación clara de por qué el biomarcador no sería tan binario como parece y por qué habría un beneficio en pacientes PD-L1–, pero los datos del estudio fueron esos y muestran un beneficio claro en pacientes PD-L1+, pero no en pacientes PD-L1–", indicó.
Después de la presentación de los datos, el comentarista invitado, Dr. Giuseppe Curigliano, Ph.D., de la División de Desarrollo Farmacológico Temprano para Terapias Innovadoras de la Universidad de Milán, Italia, dijo que se sabe que la quimioterapia puede afectar la inmunoterapia.
Sin embargo, preguntó si paclitaxel es "el compañero ideal" de atezolizumab en el cáncer de mama triple negativo, sobre todo porque se ha demostrado que muchos otros agentes de quimioterapia tienen efectos inmunogénicos, algunos con mayor efecto que el observado con paclitaxel.
También puntualizó que los investigadores no señalan cuántas pacientes en su estudio tenían mutaciones en BRCA, lo cual pudo haber tenido un impacto en los resultados debido a su efecto documentado sobre la inmunogenicidad.
El Dr. Curigliano comentó que para mejorar más los resultados de IMpassion130 debía seleccionarse mejor la población de pacientes por lo que respecta a las que tienen más probabilidad de beneficiarse de la inmunoterapia.
Esto significa no solo analizar la expresión de PD-L1, sino también marcadores sustitutivos de respuesta inmunitaria, carga de mutación tumoral y expresión de inestabilidad microsatélite, todos los que se han observado alterados en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
De esta manera ya es posible identificar a pacientes que deberían y no considerarse para inmunoterapia, resaltó, lo cual podría llevar a otros métodos terapéuticos novedosos que aún no se han evaluado por completo.
Esto podría incluir sensibilizar los tumores mediante terapia con antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico, radioterapia o quimioterapia antes de comenzar la inmunoterapia en las pacientes, o combinar bloqueo doble de receptor hormonal/HER2 con inmunoterapia.
Resumiendo, el Dr. Curigliano puntualizó que en el campo se necesita descifrar cómo evaluar mejor los tumores en cuanto a expresión de PD-L1 y preguntó si hubo un "grupo faltante" en el estudio que solo hubiera recibido atezolizumab.
No obstante, hizo eco de las conclusiones del Dr. Schmid en cuanto a que con los resultados actuales "contamos con un nuevo tratamiento estándar en el cáncer de mama triple negativo PD-L1+".
El estudio fue financiado por F. Hoffmann-La Roche/Genentech. El Dr. Schmid ha comunicado recibir honorarios de AstraZeneca, Bayer, Boehringer, Celgene, Eisai, Novartis, Pfizer, Puma, Roche/Genentech. Ha recibido apoyos económicos o ha sido financiado o tuvo investigación contratada de Astellas, AstraZeneca, Medivation, Novartis, OncoGenex, Roche/Genentech (todas pagadas a su institución). Su esposa es empleada de Roche. Las declaraciones de conflictos de interés de los demás autores se enumeran en el artículo.
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Citar este artículo: Nueva esperanza en el cáncer de mama triple negativo con inmunoterapia - Medscape - 29 de oct de 2018.
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