MUNICH, DEU. Se han presentado aquí en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 los detalles del estudio clínico ERA 223 que condujo a la restricción europea del uso del radiofármaco dicloruro de radio-223 (Ra-223; Xofigo, Bayer).[1]
El estudio fue objeto de desenmascaramiento en una fase temprana tras una señal de aumento en la tasa de fracturas y muertes.
ERA 223 fue realizado en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) sintomático o con síntomas leves y metástasis óseas. La mayor frecuencia de fracturas se observó en el grupo que recibió el radiofármaco en combinación con acetato de abiraterona (Zytiga, Janssen Oncology) y prednisona/prednisolona (AAP); la frecuencia de fracturas fue 26% en comparación con 10% en los que recibieron solo AAP.
Como resultado de este hallazgo, en julio de 2018, según se reportó en Medscape Noticias Médicas, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), en consonancia con su Comité de Farmacovigilancia para Evaluación del Riesgo (PRAC), recomendó limitar el uso de Ra-223 a solo pacientes que tenían dos tratamientos previos de cáncer de próstata metastásico con metástasis óseas o que no podían utilizar algún otro tratamiento.
El criterio principal de valoración del estudio fue la tasa de sobrevida libre de eventos esqueléticos sintomáticos (SL-EES), y esta fue similar para los dos grupos de pacientes (49% para la combinación de Ra-223 y AAP frente a 47% para solo AAP). La mediana de SL-EES fue 22,3 meses para la combinación y 26,0 meses para solo AAP.
La mediana de sobrevida global fue 30,7 meses con la combinación y 33,3 con solo AAP, y la diferencia tampoco fue significativa.
Sin embargo, en su anuncio sobre la restricción de la indicación para Ra-223, la EMA señaló que pacientes que recibieron la combinación fallecieron 2,6 meses antes, en promedio, que los del grupo que recibió AAP.
La EMA también señaló que Ra-223 solo está aprobado para uso en pacientes con síntomas y que los estudios de ERA 223 se realizaron en pacientes sin síntomas o solo con síntomas leves.
Algunos aspectos abordados en la exposición esclarecedora del Dr. Daniel Heinrich, del Akershus University Hospital en Lørenskog, Noruega, fueron por qué el estudio no cumplió su criterio de valoración, cómo los resultados de ERA 223 afectan el uso de Ra-223 en la práctica clínica y si fue prematura la decisión de la EMA para restringir el uso de Ra-223,
Comprender por qué fracasó ERA 223
Heinrich explicó que al idear el estudio, se partió de la suposición estadística de que la mediana de SL-EES para pacientes en el grupo de control (AAP + placebo) sería de 21 meses. Se esperaba que la combinación generase una mejora de 39%, lo cual correspondía a una mediana de SL-EES de 29,2 meses. Conjeturó que la expectativa de una mejora de 39% se estableció con base en el estudio ALSYMPCA, el cual mostró un hazard ratio de 0,7 para Ra-223 en comparación con placebo.
Expuso datos de los estudios COU-AA-302 y COU-AA-301 en los cuales se comparó AAP con prednisona y resaltó que en esos estudios la mediana de sobrevida global para AAP fue 34,7 meses y la mediana de tiempo transcurrido hasta el primer evento esquelético fue 25,0 meses, respectivamente. "En este sentido, el grupo de control en ERA 223 tuvo los resultados que se esperaban", dijo Heinrich.
Sin embargo, en el estudio COU-AA-302, las curvas de Kaplan-Meier para la sobrevida global con AAP y prednisona se imbricaron durante 12 meses y solo después se separaron, puntualizó.
La toxicidad excesiva en ERA 223 fue el motivo del fracaso del estudio, señaló Heinrich. En el estudio se utilizó un fármaco dirigido al tejido óseo (Ra-223) y se añadió un fármaco con toxicidad ósea (abiraterona). De hecho, mostró datos indicativos de que las tasas de fracturas óseas se incrementaron con la combinación y ocurrieron en la fase temprana del estudio, ya desde los 6 a 12 meses.
Señaló que en todos los demás estudios con otros compuestos (por ejemplo, AAP, enzalutamida) utilizados en combinación con hormonoterapia en el mCRPC, la tasa de fracturas fue más alta que en el control.
"El estudio nunca tuvo la posibilidad de ser positivo", dijo Heinrich. "La combinación de Ra-223 y AAP no se puede recomendar como tratamiento de primera opción para pacientes con mCRPC,", añadió.
Implicaciones para el uso clínico cotidiano de Ra-223
Heinrich describió también las ramificaciones de ERA 223 para el uso de Ra-223 en la práctica clínica cotidiana. La adición concomitante ("superposición") de Ra-223 a AAP, o para el caso, enzalutamida, nunca se ha evaluado en estudios clínicos, dijo. ERA 223 no proporciona ninguna evidencia para recomendar o desalentar tal estrategia, señaló.
Resaltó la indicación corregida por la EMA: el uso de Ra-223 como monoterapia o en combinación con tratamiento de privación de andrógeno en el contexto de tercera línea en el tratamiento de mCRPC. La EMA también emitió una contraindicación para Ra-223 en combinación con AAP e indicó que no se debía iniciar en los primeros 5 días después de la última dosis de AAP ni proporcionarse algún tratamiento sistémico a los pacientes durante 30 días después de la última dosis de Ra-223.
Heinrich resaltó las observaciones de la EMA de que 46% de los pacientes en el estudio ERA 223 tenían síntomas leves y que un análisis del subgrupo de pacientes con ≤ 6 (frente a > 6) metástasis óseas, mostró más fracturas y ningún beneficio en comparación con placebo.
"La EMA no tomó en cuenta la ventaja para la sobrevida global observada con radio-223 en el estudio ALYSYMPCA, lo que indujo a la indicación original, y restringió la indicación para todos los hombres con mCRPC, no solo un subgrupo de pacientes", dijo Heinrich a Medscape Noticias Médicas.
Señaló que ninguna otra agencia, incluso la US Food and Drug Administration (FDA), ha corregido la indicación original para Ra-223, que es para utilizarse en pacientes con mCRPC sintomático con metástasis óseas. Esa indicación fue aprobada con base en los datos del estudio de fase 3 ALSYMPCA, el cual demostró un beneficio para la sobrevida global, según se señaló en la aprobación del fármaco por la FDA en 2013.
"Necesitamos comunicar los beneficios de Ra-223 a los pacientes a los que se proporciona esta opción de tratamiento", dijo.
"En la práctica clínica cotidiana, nunca administraríamos Ra-223 y AAP como tratamiento de primera línea cuando atendemos a pacientes como los reclutados en el estudio ERA 223", dijo Heinrich a Medscape Noticias Médicas.
La EMA debiera reconsiderar y revocar el cambio de indicación", comentó.
Heinrich resaltó el hallazgo del estudio ERA 223 de las tasas de fractura más bajas que se observaron en pacientes que recibieron agentes para la salud ósea como bisfosfonatos o denozumab, y que respaldaron su uso no solo con Ra-223 sino también con otros agentes.
"Lo que tendrá que cambiar es el uso de agentes para la salud ósea en nuestros pacientes", dijo Heinrich.
Detalles de los resultados de ERA 223
En el congreso, el Dr. Matthew Smith, del Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, Estados Unidos, presentó los resultados del estudio ERA 223.
La justificación para evaluar la combinación de Ra-223 y AAP se basó en observaciones de la falta de efectos tóxicos superpuestos para cada uno de los fármacos, en las mejoras en la sobrevida global y en la sobrevida libre de progresión radiográfica (SLPr), y un análisis post-hoc de un estudio de fase 3b de acceso temprano, abierto y de un solo grupo, que pareció indicar un beneficio para la sobrevida con Ra-223 en combinación con AAP o enzalutamida, señaló Smith.
Pacientes con mCRPC de predominio óseo que tenían síntomas leves o estaban asintomáticos y no habían recibido quimioterapia previa para cáncer de próstata resistente a la castración fueron aleatorizados para recibir la combinación de Ra-223 y AAP (n = 401) o AAP más placebo equiparable (n = 405).
El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento esquelético sintomático o muerte por cualquier causa. Cualquier evento esquelético sintomático se definió como uso de radioterapia externa para aliviar los síntomas óseos, nueva fractura ósea patológica sintomática, compresión de la médula espinal o intervención quirúrgica ortopédica relacionada con el tumor.
Las características iniciales fueron similares en los dos grupos. La mediana de edad fue 71 años. Aproximadamente 60% de los pacientes tenían una puntuación de Gleason de 8 o más; dos tercios de los pacientes tenían más de cinco metástasis óseas; se utilizaron agentes para la salud ósea en aproximadamente 40% de los pacientes. La mediana de antígeno específico de próstata era 30 mg/l.
En noviembre del 2017, se abolió el desenmascaramiento del estudio debido a que el comité de vigilancia de datos observó tasas excesivas de fracturas y muerte con la combinación de Ra-223 y AAP. Todos los pacientes habían completado el tratamiento con Ra-223 o placebo especificado por el estudio antes del desenmascaramiento.
Con un hazard ratio de 1,22 (p = 0,2636), la SL-EES fue similar en los dos grupos. La muerte previa a un evento esquelético sintomático fue similar en los dos grupos (74 pacientes para Ra-223 y AAP frente a 73 pacientes para solo AAP).
En el caso de pacientes con evento esquelético sintomático como el primer evento, las fracturas patológicas se observaron en el doble de participantes que recibieron la combinación (35) que en los que recibieron solo AAP (17 pacientes).
La sobrevida global fue similar en los dos grupos, con un hazard ratio de 1,195 (p = 0,128). Todos los demás criterios de valoración secundarios y exploradores también fueron no significativos en los dos grupos (por ejemplo, SLPr, tiempo transcurrido hasta el uso de opiáceos para el dolor por cáncer, tiempo transcurrido hasta la progresión del antígeno prostático específico).
La tasa de efectos adversos emergentes durante el tratamiento y la tasa de efectos adversos graves también fue similar en los dos grupos, excepto por las tasas de fractura. Las fracturas de grado 3 se observaron en 9% de pacientes que recibieron la combinación y en 3% de los que recibieron solo AAP.
Los eventos de fractura fueron analizados por un comité de análisis independiente. De los pacientes que recibieron la combinación y que tuvieron más de una fractura (76 frente a 23 para solo AAP), cerca de la mitad de las fracturas fueron osteoporóticas en los que recibieron la combinación (37 [49%] frente a 4 [4%] para solo AAP). Las fracturas patológicas indicativas de metástasis fueron similares en los grupos (25% frente a 26% para solo AAP) y las fracturas traumáticas fueron más frecuentes en pacientes que recibieron solo AAP (57% frente a 36% para Ra-223 y AAP).
Un análisis de subgrupo reveló que los pacientes que recibieron agentes para la salud ósea al inicio tuvieron una tasa de fracturas mucho más baja: 15% para los que recibieron la combinación y 7% para los que recibieron solo AAP. En los pacientes sin uso de agentes para la salud ósea al inicio, la tasa de fracturas fue 37% para la combinación y 15% para solo AAP.
Haciendo eco del sentir del expositor, Smith señaló que con base en los datos de este estudio, no se recomienda el uso concomitante de Ra-223 y AAP.
Sin embargo, también dijo que la práctica clínica debe cambiar, y proporcionar agentes para la salud ósea a pacientes con mCRPC debería ser parte del manejo clínico. De hecho, después del desenmascaramiento, el protocolo de ERA 223 se modificó para permitir el inicio de agentes para la salud ósea en los grupos.
El estudio fue financiado por Bayer. Heinrich ha comunicado recibir honorarios o ser asesor de AstraZeneca, Bayer, Eisai, IPSEN, Janssen, Cilag, Roche, Astellas y Bristol-Myers Squibb. Su investigación también es financiada por AstraZeneca, Bayer, Janssen-Cilag, Roche, Merck Sharp & Dohme y Bristol-Myers Squibb.
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Citar este artículo: Detalles del estudio que condujo a la restricción de radio-223 en Europa - Medscape - 24 de oct de 2018.
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