CARMELINA: Linagliptina tranquiliza respecto a inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 en la diabetes

Liam Davenport

Conflictos de interés

11 de octubre de 2018

BERLÍN, DEU. Añadir el inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 linagliptina (Tradjenta, Lilly/Boehringer Ingelheim) al tratamiento estándar en pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular no tuvo ninguna repercusión en eventos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca o renal, incluso en los pacientes que ya tenían nefropatía, revelan datos del estudio CARMELINA de resultados poscomercialización.

El estudio, que se presentó en el Congreso Anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) de 2018, contó con la participación de casi 7.000 pacientes con diabetes de tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular, de 27 países, de los cuales tres cuartas partes también tenían nefropatía crónica. Los participantes fueron aleatorizados a linagliptina o placebo, además del tratamiento estándar y tuvieron tratamiento durante 2 años.

El criterio principal de valoración consistente en una tríada de eventos cardiovasculares graves, que constaba de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal, no fue significativamente diferente entre linagliptina y placebo.

Y tras las inquietudes en torno al potencial de los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 para aumentar las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, como se observó en primer lugar con saxagliptina (Onglyza, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) en el estudio SAVOR-TIMI 53, linagliptina no mostró efecto sobre las tasas de este evento. Además, las tasas de un criterio de valoración renal combinado especificado de antemano no fueron diferentes entre el fármaco del estudio y el placebo.

No obstante, hubo una reducción de manera estadísticamente significativa en los eventos cardiovasculares con linagliptina, en comparación con placebo, la cual se debió principalmente a disminución en la progresión de la albuminuria. El estudio no identificó algún nuevo problema de toxicidad.

El Estudio de resultados cardiovasculares y microvasculares renales con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (CARMELINA,) forma parte de una larga serie de estudios de resultados cardiovasculares requeridos por la US Food and Drug Administration en 2008 para descartar toxicidad cardiovascular, en vista de los datos que vincularon rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline) a un incremento en el riesgo de infarto de miocardio.

CARMELINA facilita el camino a los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4

Dentro de los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 hubo desánimo cuando se dio a conocer SAVOR-TIMI 53 en el año 2013. Aunque demostró que saxagliptina no era diferente del placebo para el criterio de valoración, compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, o accidente cerebrovascular isquémico no mortal, cuando se añadía al tratamiento habitual de pacientes con diabetes de tipo 2 se incrementó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca, un hallazgo inesperado en ese tiempo.

En el estudio EXAMINE, dado a conocer en esa época, otro inhibidor de dipeptidil peptidasa-4, alogliptina (Nesina, Takeda Pharmaceuticals), también se asoció a una tendencia a un incremento en el riesgo de eventos de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, de nuevo el fármaco no incrementó el riesgo para el criterio de valoración combinado de eventos cardiovasculares.

Estos dos estudios sirvieron de advertencia para la clase de inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 por lo que respecta a insuficiencia cardiaca.

Finalmente llegó alguna salvación para esta clase de fármacos a través del estudio TECOS sobre sitagliptina (Januvia, Merck), el cual demostró que este no incrementaba el riesgo de eventos cardiovasculares y no se relacionaba con el riesgo de insuficiencia cardiaca.

El copresentador de CARMELINA, Dr. Bernard Zinman, de la University of Toronto y el Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, en el Mount Sinai Hospital, en Ontario, Canadá, manifestó que los estudios de inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 han demostrado que "no hay una señal clara de beneficio o daño con respecto a la tríada de eventos cardiovasculares graves".

"Sin embargo, al analizar la hospitalización por insuficiencia cardiaca hubo un incremento de 27% en el estudio SAVOR y tal vez haya una señal con EXAMINE", señaló.

"TECOS es perfecto y ahora CARMELINA muestra casi los mismos resultados: claramente ninguna señal de incremento de riesgo de hospitalización o insuficiencia cardiaca".

También resaltó que "no se identificaron hallazgos de toxicidad para linagliptina" en CARMELINA, lo cual es "tranquilizante" en esta población de pacientes con alto riesgo, aunque hubo un "desequilibrio numérico a favor del placebo para la pancreatitis aguda y el cáncer pancreático".

"Los casos totales de cáncer fueron similares entre los grupos de tratamiento y no hubo un aumento en el riesgo de hipoglucemia, ni siquiera en los pacientes más susceptibles a esta", añadió.

"Se puede concluir que en esta población de pacientes, linagliptina demostró tolerabilidad cardiovascular para los eventos cardiovasculares ateroscleróticos y un efecto neutral sobre la hospitalización para los desenlaces de insuficiencia cardiaca y renales".

Estudios de resultados cardiovasculares relevantes para solo una minoría con diabetes de tipo 2: ¿Desperdicio de dinero?

Al comentar sobre los hallazgos, el Dr. Philip D. Home, Ph. D., profesor de medicina de diabetes, de la Newcastle University, en Newcastle, Reino Unido, quien no intervino en el estudio, expresó que "CARMELINA se realizó de manera competente y conforme a las mejores normas, pero es un poco lamentable que tal vez tengamos una alta tasa de suspensión".

Añadió: "Ciertamente establece la tolerabilidad de linagliptina en una población con muy alto riesgo, por lo menos para eventos cardiovasculares en personas con diabetes, en lo que llamo plazo medio, ya que después de todo, atendemos a las personas durante 10 o 20 años y desde luego sus útiles análisis de sensibilidad y subgrupos son congruentes".

El Dr. Home también indicó que los resultados "son compatibles con los demás estudios importantes en poblaciones más típicas", aunque señaló que CARMELINA tiene una potencia más baja que otros estudios y que el número de eventos de toxicidad registrados fue bajo.

Hizo notar que estudios como estos en poblaciones con alto riesgo "tienden a tener tasas de eventos más altas", añadiendo que junto con el estudio HARMONY Outcomes del agonista de péptido-1 similar a glucagón albiglutida (Tanzeum, GlaxoSmithKline), también presentado en EASD, "nos acostumbramos a tasas de eventos de más de 3%".

"El año pasado se nos dijo que estos eran aplicables a cerca de 16% de nuestros pacientes con diabetes regulares comunes, de manera que ya hay una inquietud con los estudios respecto a saber en qué porcentaje de la población que efectuamos seguimiento en los servicios de diabetes son aplicables".

"Me parece que es más de 16%, lo cual significa que la mayoría no se está contemplando en estos estudios".

Refiriéndose a la inclusión de pacientes con enfermedad cardiovascular y nefropatía crónica en CARMELINA, cuestiónó: "¿Es congruente realizar un estudio en dos poblaciones tan distintas?"

"El motivo por el que pregunto esto es debido a la necesidad de conocer la manera de transferir esto de nuevo a las personas y una vez más a la atención de la diabetes" explicó el Dr. Home. "Aquí tenemos poblaciones de 24% con enfermedad cardiovascular y albuminuria únicamente, 41% de población con nefropatía crónica prevalente y 33% en medio".

"Pero observarán que no han presentado los datos para estas tres poblaciones diferentes", indicó.

También puntualizó que CARMELINA fue diferente de otros estudios de inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 y de los estudios sobre inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa-2; EMPA-REG, que evaluó empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals) y CANVAS, que analizó canagliflozina (Invokana, Janssen Pharmaceuticals), porque tuvo una tasa de eventos cardiovasculares mucho más alta.

Esto en parte fue impulsado por las muertes consecutivas a causas cardiovasculares y el Dr. Home señaló que no es infrecuente que "una gran cantidad de personas que tienen causas dudosas de muerte sea asignada a un origen cardiovascular".

También discrepó con la conclusión de los investigadores de CARMELINA acerca de que los eventos microvasculares fueron significativamente diferentes entre linagliptina y placebo. "No acepto esto. Fue impulsado por la progresión de la albuminuria y seguramente la progresión de la albuminuria no es un desenlace microvascular en la diabetes de tipo 2".

"Albuminuria y microalbuminuria son marcadores de inflamación vascular y las vemos elevadas en personas sin diabetes", puntualizó.

Analizando más ampliamente la serie reciente de estudios que evalúan datos de toxicidad con los nuevos fármacos antidiabéticos, el Dr. Home expresó: "Ahora hemos tenido un gran número de estudios de resultados, los estudios de resultados cardiovasculares y ninguno de ellos ha demostrado problemas de toxicidad a expensas de eventos cardiovasculares graves, que fue la justificación original (que resultó incorrecta) cuando analizamos los resultados de rosiglitazona".

"Hemos invertido alrededor de 3.000 a 5.000 millones de dólares en estudios, para no tener realmente un buen efecto específico".

Aunque se esperan los resultados de varios estudios de resultados cardiovasculares adicionales (incluyendo los de DECLARE-TIMI58), que se darán a conocer en el congreso de la American Heart Association en Chicago en noviembre; REWIND; CREDENCE; y CAROLINA. "Espero que se abandone el paradigma, pues se necesitan estudios a largo plazo, más prolongados que este, de 5 a 10 años, a fin de que podamos recolectar datos longitudinales de toxicidad satisfactorios, e identificar problemas como fracturas, amputaciones y otros aspectos que son recurrentes con nuestros fármacos".

CARMELINA: "Queríamos analizar esta población" con diabetes, enfermedad cardiovascular y nefropatía crónica

El investigador, Dr. Julio Rosenstock, de Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City, en Texas, Estados Unidos, explicó que el motivo por el que CARMELINA tuvo una proporción relativamente considerable de pacientes con diabetes de tipo 2 que tenían nefropatía crónica no se debió a que fuera un requisito regulatorio, sino a que el comité directivo quería analizar los desenlaces en esta población.

"El motivo para esto es que sabemos que el riesgo cardiovascular es mayor en personas con diabetes de tipo 2 complicada con nefropatía crónica", indicó, añadiendo que "las personas con diabetes de tipo 2 tienen un incremento de dos a tres tantos en el riesgo cardiovascular y este riesgo se duplica más en personas con nefropatía crónica".

"Pese a esto, pacientes con diabetes de tipo 2 y nefropatía no han estado bien representados en la mayoría de estudios de resultados cardiovasculares".

Asimismo, el Dr. Rosenstock resaltó que la tasa de filtrado glomerular estimada baja, al igual que la microalbuminuria, conlleva más riesgo de eventos cardiovasculares y, por tanto, CARMELINA incluyó una variable secundaria renal compuesta definida de antemano, consistente en muerte por nefropatía, nefropatía en etapa terminal, o una disminución sostenida en la tasa de filtrado glomerular estimada de 40% o más.

Señaló que linagliptina es inusual por cuanto que no precisa ajuste de dosis conforme a la función renal, pues es excretada principalmente a través del intestino y la bilis, y la unión de gran afinidad a inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 significa que tiene una mínima excreción renal.

Enseguida, el Dr. Robert Toto, profesor de medicina del University of Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Estados Unidos, explicó que CARMELINA incluyó a 6.991 pacientes con diabetes de tipo 2, de 605 centros en 27 países.

Los pacientes también tenían macroangiopatía, como un antecedente de infarto de miocardio o cardiopatía isquémica avanzada y albuminuria, definida como un cociente albúmina/creatinina urinaria de 30 mg/g o menos, o tenían disfunción renal con o sin albuminuria. La alteración de la función renal se definió como una tasa de filtrado glomerular estimada de 15 a menos de 45 ml/minuto por 1,73 m2 o una tasa de filtrado glomerular estimada de un mínimo de 45 ml/min a 75 ml/min por 1,73 m2 y un cociente albúmina/creatinina urinaria mayor de 200.

Los pacientes fueron aleatorizados a linagliptina, 5 mg/día (n = 3.494) o placebo (n = 3.485), además del tratamiento estándar local.

Todos los eventos cardiovasculares y neurológicos, todos los aspectos del criterio de valoración renal compuesto y los diagnósticos de insuficiencia cardiaca y pancreatitis, fueron adjudicados de manera independiente por el comité de eventos clínicos.

Al presentar las características iniciales, el Dr. Steve E. Kahn, VA de Puget Sound Health Care System, University of Washington, en Washington, Estados Unidos, comentó que la media de edad de los pacientes era de 66 años; un poco más de la mitad de los pacientes era del género masculino y alrededor de 17% de los participantes tenía un mínimo de 75 años de edad. La duración media de la diabetes era de 15 años y la media de la cifra de hemoglobina glucosilada de aproximadamente 8,0%. Casi todos los pacientes (97%) estaban tomando al menos un fármaco antihiperglucémico al entrar en el estudio y solo un poco más de la mitad estaba bajo tratamiento con metformina y la misma proporción bajo tratamiento con insulina.

Una mayoría de pacientes (alrededor de 70%) recibía estatina y hasta 60% de ambos grupos recibía diversos fármacos antihipertensivos.

Aproximadamente 19,9% de los pacientes tenía normoalbuminuria, 41,5% presentaba microalbuminuria y 38,5% macroalbuminuria. La mayoría (62,3%) tenía nefropatía crónica en etapas 3 a 5.

La prevalencia de nefropatía crónica en general se calculó en 74%; 57% de los pacientes tenía enfermedad cardiovascular documentada y 33% ambos trastornos.

Se trató a los pacientes durante una mediana de 1,9 años y se les incluyó en el estudio durante una mediana de 2,2 años. En el grupo con linagliptina, 23,9% de los pacientes suspendió el fármaco del estudio en forma prematura, lo mismo que 27,4% del grupo con placebo.

Las cifras de hemoglobina glucosilada estuvieron reducidas en un grado pequeño pero significativo, con linagliptina frente a placebo, con una media de reducción global de 0,36% (p < 0,0001).

Linagliptina también se relacionó con una reducción significativa en la introducción de nuevos tratamientos antihiperglucemiantes después del inicio, con un hazard ratio frente a placebo de 0,76 (p < 0,0001), reducción que fue similar tanto para el tratamiento con insulina como para otros tratamientos sin insulina.

El fármaco activo también se asoció a una reducción significativa en el riesgo de iniciar o incrementar la dosis de insulina durante el seguimiento, en comparación con placebo, a un hazard ratio de 0,72 (p < 0,0001).

No hubo diferencias significativas en peso corporal o presión arterial durante el seguimiento y ningún cambio significativo en el curso del tiempo dentro de los dos grupos de estudio, o entre los mismos. Los valores de lípidos en gran parte se mantuvieron sin cambio, sin diferencias significativas.

Sin signos de insuficiencia cardiaca, reducción de albuminuria ni problemas de toxicidad

El Dr. Darren K. McGuire, cardiólogo del UT Southwestern Medical Center, en Dallas, Estados Unidos, presentó los resultados cardiovasculares, de mortalidad e insuficiencia cardiaca.

Durante el seguimiento hubo 854 episodios de la tríada de eventos cardiovasculares graves, de los cuales 33,5% estuvo constituido por infartos de miocardio no mortales, 14,3% accidente cerebrovascular no mortal y 52,2% muerte por causas cardiovasculares.

No hubo diferencias significativas entre los grupos con linagliptina y placebo cuando ocurrieron por primera vez las tríadas de eventos cardiovasculares graves, a un hazard ratio de 1,02 (p = 0,0002 para no inferioridad; p = 0,7398 para superioridad).

Esto fue aplicable independientemente del tipo de análisis de sensibilidad que se utilizara, cuando se estratificó a los pacientes según sus características iniciales y cuando se consideraron por separado los componentes de eventos cardiovasculares graves.

Los grupos con linagliptina y placebo tampoco fueron significativamente diferentes en cuanto a la presentación de las tríadas de eventos cardiovasculares graves más hospitalización por angina inestable, mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y mortalidad no cardiovascular.

Además, lo que es importante en relación con estudios de resultados cardiovasculares previos con inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 es que no hubo diferencia significativa en el tiempo transcurrido hasta la primera presentación de hospitalización confirmada por adjudicador para insuficiencia cardiaca, con un hazard ratio de 0,90 (IC 95%: 0,74 - 1,08; p = 0,2635 para superioridad).

Volviendo a los desenlaces renales y microvasculares, el Dr. Vlado Perkovic, Ph. D., director ejecutivo del George Institute for Global Health, en Sídney, Australia, señaló que hubo una reducción significativa en la progresión de albuminuria con linagliptina frente a placebo, a un hazard ratio de 0,86 (p = 0,0034).

El análisis adicional demostró que este resultado se debió a una reducción significativa en la progresión a macroalbuminuria en pacientes que tenían microalbuminuria al inicio, con un hazard ratio de 0,84 (p = 0,0067).

Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la presentación del criterio de valoración renal compuesto con linagliptina frente a placebo, lo cual se mantuvo cuando los pacientes fueron estratificados según características iniciales.

Linagliptina se relacionó con una reducción de manera estadísticamente significativa en una variable microvascular compuesta, a un hazard ratio de 0,86 (p = 0,0032).

El Dr. Perkovic reconoció que se debió completamente a una menor progresión de la albuminuria, lo que explicó la mayor parte de eventos en el criterio de valoración compuesto en ambos grupos de tratamiento.

Por último, el Dr. Mark E. Cooper, Ph. D., jefe del Departmento de Diabetes, en la Monash University, en Melbourne, Australia, presentó los datos de efectos adversos del estudio. Informó tasas de eventos similares en los grupos con linagliptina y placebo, en 101,01 por 100 años-paciente y 106,88 por 100 años-paciente, respectivamente. Este patrón se repitió para los efectos de toxicidad individual de interés particular, tales como reacciones de hipersensibilidad, efectos adversos hepatobiliares, efectos relacionados con artralgias y efectos adversos renales.

La tasa de eventos adjudicados para pancreatitis aguda fue mayor con linagliptina que con placebo, en 0,12 por 100 años-paciente y 0,06 por 100 años-paciente, respectivamente, lo mismo que para cáncer pancreático, en 0,14 por 100 años-paciente y 0,05 por 100 años-paciente.

Los eventos de hipoglucemia no fueron significativamente diferentes entre los grupos con linagliptina y placebo, tanto en el análisis global como en los subgrupos tratados con insulina, con sulfonilurea y con nefropatía.

El estudio fue financiado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly. El Dr. Rosenstock ha prestado sus servicios en las juntas de asesores científicos y ha recibido honorarios o remuneración por consultoría de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Intarcia Therapeutics, Janssen, Lexicon, Merck, Novo Nordisk y Sanofi. También ha recibido apoyos económicos y para investigación de Asahi, AstraZeneca, Boehringer, Ingelheim, Bristol-Myers Squib, Daiichi Samkyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKJline, Hanmi Pharmaceutical, Intarcia, Therapeutics, Janssen, Lexicon, MannKind, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi y Takeda Pharmaceuticals.

El Dr. Toto es consultor de Amgen, Boehringer Ingelheim, ZS Pharma, Relypsa, Novo Nordisk, Reate, AstraZeneca y recibe apoyo de beca del National Institutes of Health.

El Dr. Kahn es un consultor remunerado en las juntas de asesores de Novo Nordisk. Buse recibe apoyo para investigación, es dueño de acciones o asesor de Adocia, American Diabetes Association, AstraZeneca, Dexcom, Elcelyx, Eli Lilly, Fractyl, Intarcia, Lexicon, Metavention, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institute of Environmental Health Sciences, Nova Targ, Novo Nordisk, Sanofi, Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, VTV Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Johnson & Johnson, National Center for Advancing Translational Sciences, National Heart, Lung, and Blood Institute, Patient-Centered Outcomes Research Institute y Theracos.

El Dr. McGuire ha prestado sus servicios como director de estudios clínicos para AstraZeneca, Sanofi-aventis, Ortho-McNeil-Janssen, Boehringer Ingelheim, Merck, Novo Nordisk, Lexicon Pharmaceuticals, Eisai, GlaxoSmithKline y Esperion Therapeutics. Ha prestado sus servicios como consultor a AstraZeneca, Sanofi-aventis, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Merck, Pfizer y Novo Nordisk. El Dr. Perkovic refiere remuneraciones personales de Retrophin, Janssen, Merck y Servier; ha prestado sus servicios en comités directivos para estudios financiados por AbbVie, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Janssen y Pfizer; y ha participado en presentaciones científicas o ha prestado sus servicios en juntas de asesores de AbbVie, Astellas, Astra Zeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Pharmalink, Relypsa, Sanofi y Vitae, con remuneración pagada a su institución.

El Dr. Cooper refiere remuneración por servicios de asesoría de Boehringer Ingelheim. El Dr. Zinman ha recibido apoyo para beca de Boehringer Ingelheim, AstraZeneca y Novo Nordisk, y honorarios por consultoría de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Novo Nordisk y Sanofi aventis.

El Dr. Home declara que él o su institución han recibido financiación por conferencias, actividades de asesoría o de investigación de todos los laboratorios productores de inhibidores de DPP-4, incluyendo a Boehringer Ingelheim y de laboratorios fabricantes de productos competitivos.

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