BERLÍN, DEU. El agonista de receptor de péptido similar a glucagón 1, albiglutida (Tanseum, GlaxoSmithKline), reduce significativamente los eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes de tipo 2 con enfermedad cardiovascular documentada, en comparación con placebo, sin algún problema de tolerabilidad adicional, de acuerdo con los hallazgos del último estudio de resultados cardiovasculares después de la aprobación del fármaco contra la diabetes.[1]
El estudio HARMONY Outcomes de casi 9.500 pacientes tratados con el medicamento o con placebo durante más de año y medio, en un trasfondo de medicación estándar para diabetes y enfermedad cardiovascular, demostró que el beneficio en gran parte se debió a una reducción importante en los infartos de miocardio.
Los resultados fueron presentados durante una sesión dedicada al estudio en el Congreso Anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2018, y publicados simultáneamente en The Lancet. El estudio fue dirigido por el Dr. Adrián F. Hernández, del Duke Clinical Research Institute, en la Duke University School of Medicine, en Durham, Estados Unidos.
El Dr. John J. V. McMurray, de la British Heart Foundation Glasgow Cardiovascular Research Center, University of Glasgow, en Reino Unido, mostró una diapositiva que indicaba que albiglutida redujo de manera significativa 22% la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos mayores con respecto al placebo.
"Estos resultados se suman a la evidencia de que determinados agonistas de receptor de péptido similar a glucagón 1 reducen los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes de tipo 2", comentó el presidente de la sesión, Dr. Stefano Del Prato, del Departamento de Endocrinología y Metabolismo, en la Universitá de Pisa, en Pisa, Italia.
GlaxoSmithKline dejó de producir y vender albiglutida en 2017 por motivos comerciales, pero ahora buscará traspasar el fármaco a otra compañía.
El Dr. Lawrence A. Leiter, del Li Ka Shing Knowledge Institute, St. Michael's Hospital, University of Toronto, en Ontario, Canadá, indicó a los delegados que los resultados cardiovasculares de HARMONY eran equivalentes a los observados con otros agonistas de receptor de péptido similar a glucagón 1, tales como liraglutida (Victoza, Novo Nordisk) en el estudio LEADER, y semaglutida (Ozempic, Novo Nordisk) en SUSTAIN-6, aunque no hubo reducción de las muertes por causas cardiovasculares, como se observó en LEADER.
En contraste, los estudios ELIXA y EXSCEL con lixisenatida (Lyxumia, Sanofi) y exenatida (Bydureon, AstraZeneca) no mostraron una reducción de manera estadísticamente significativa en la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores, lo cual puede deberse a que esos compuestos contienen el péptido exendina-4. Sin embargo, el Dr. Leiter señaló: "Hay que ser cauteloso en comparar los estudios, pues desde luego, estos no fueron estudios de comparación directa".
"HARMONY añade más respaldo a la idea de que los agonistas de receptor de péptido similar a glucagón 1 basados en evidencia deberían ser parte de una estrategia integral para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en la diabetes de tipo 2, como se recomendó en una guía reciente de cardiología y diabetes", afirmó el Dr. Leiter.
Resumiendo: "Encontramos evidencia convincente del considerable beneficio de eventos cardiovasculares adversos mayores en grado estadísticamente significativo; notablemente, pese a solo mejoras metabólicas moderadas. Así que pensamos que nuestros hallazgos resaltan el hecho de que el beneficio cardiovascular de esta clase de medicación probablemente va más allá de cualquier efecto metabólico de estos fármacos".
No obstante, hizo notar que el estudio tiene algunas limitaciones potenciales.
"La duración del seguimiento fue solo de 1,6 años", explicó, "lo cual puede haber reducido nuestra capacidad para investigar el efecto sobre los criterios de valoración microvascular a largo plazo, y también sobre la mortalidad; la falta de medición de lípidos y excreción urinaria de albúmina limitan nuestra capacidad para explorar explicaciones mecanicistas de los resultados".
GSK se compromete a encontrar una nueva sede para albiglutida
GlaxoSmithKline dejó de fabricar y vender albiglutida en 2017, pero se comprometió a continuar con HARMONY hasta su conclusión. Después de los resultados, GSK anunció que seguirá buscando una forma de hacer que albiglutida esté disponible a los pacientes a través de otra compañía, señaló el Dr. Leiter.
En un comentario, el Dr. David R. Matthews, Ph. D., profesor de medicina diabética en la University of Oxford, expresó que el estudio fue "extremadamente bien realizado y realmente positivo".
"Su reconocimiento demuestra que fue un estudio exitoso; en otras palabras, hubo una 'victoria' sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores", añadió.
Asimismo, manifestó que "con estudios como estos 'uno se arriesga', y los investigadores se arriesgaron mucho, obteniendo excelentes resultados".
En HARMONY se reclutó a pacientes que estaban "en un estado extremadamente crítico; existe desesperación porque las personas tengan eventos; tienes 1,6 años, y quieres ver desenlaces. No deben estar tan graves, pues entonces el tratamiento no hace diferencia, pero tampoco tan aptos, pues entonces el estudio continúa y continúa, y los investigadores mueren antes que los pacientes. Así que hay que tomar en cuenta esto al hacer generalizaciones".
El Dr. Matthews también señaló que en el presente estudio los pacientes no se acercaron siquiera a la pérdida de peso observada en estudios previos con agonistas del péptido similar a glucagón 1, como semaglutida, lo cual puede estar relacionado con diferentes efectos de distintos agentes de la clase vinculada con la barrera hematoencefálica.
Esto significa que albiglutida puede ser útil en pacientes en quienes la pérdida de peso no es conveniente, como los jóvenes con diabetes de tipo 1.
El Dr. Matthews añadió que la decisión de GlaxoSmithKline de continuar apoyando el estudio después de dejar de producir el fármaco "es una conducta muy ética, y hay que felicitar a GSK por adoptar esta postura".
Sin reducción de la muerte por causas cardiovasculares con albiglutida
En HARMONY, 9.463 pacientes con diabetes de tipo 2 de 610 centros en 28 países fueron aleatorizados para recibir una inyección subcutánea de 30 mg a 50 mg de albiglutida (n = 4.731) una vez al día, o una inyección de placebo similar (n = 4.732), además del tratamiento antidiabético y cardiovascular estándar y ajustable apegado a las guías y prácticas locales. Se permitían todos los fármacos antidiabéticos, inclusive inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 e inhibidores de transportador de sodio-glucosa de tipo 2, con excepción de agonistas de péptido similar a glucagón 1.
La media de edad de los pacientes era de 64 años, alrededor de 70% del género masculino, y una proporción similar era caucásica. La duración media de la diabetes era de 14 años, la cifra promedio de hemoglobina glucosilada era aproximadamente de 8,7%, y el índice de masa corporal medio de 32 kg/m2.
Alrededor de 70% de los pacientes tenía arteriopatía coronaria; 47% había sufrido infarto de miocardio; y cerca de 44% se había sometido a intervención coronaria percutánea. Se informó accidente cerebrovascular en cerca de 17% de los pacientes, y casi 25% presentaba arteriopatía periférica. Asimismo, 20% tenía insuficiencia cardiaca y 86% hipertensión.
Tras una mediana de seguimiento de 1,6 años, se contó con datos completos para 4.619 pacientes que habían recibido albiglutida, y 4.577 con placebo.
El Dr. McMurray presentó los resultados cardiovasculares, comenzando con el criterio principal de valoración consistente en el tiempo transcurrido hasta los eventos cardiovasculares adversos mayores, los que se definieron como muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
"Después de aproximadamente ocho meses de seguimiento hubo una separación en esta curva de eventos, la cual se volvió más amplia a medida que avanzó el estudio". También señaló que albiglutida se asoció a una reducción significativa de los eventos, en 338, en comparación con 418 para placebo.
Esto se tradujo en un hazard ratio de 0,78 (p < 0,0001 para no inferioridad; p = 0,0006 para superioridad). La tasa de eventos por 100 años-persona fue de 4,57 frente a 5,87 para placebo.
El análisis adicional demostró que la mejora en la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores se debió a una reducción en la tasa de infarto de miocardio mortal y no mortal, a un hazard ratio de 0,75 (IC 95%: 0,61 - 0,90), más que a cualquier reducción en accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.
En general, el número de pacientes que necesitaría tratarse con albiglutida para prevenir un evento cardiovascular en una mediana de 1,6 años es 50.
Por lo que respecta a los criterios secundarios de valoración, hubo una reducción de manera estadísticamente significativa en eventos cardiovasculares adversos mayores o en la tasa de eventos de revascularización urgente con albiglutida frente a placebo, a un hazard ratio de 0,78 (p < 0,001), pero la diferencia no fue significativa para la muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca, ni para la muerte por todas las causas.
En su artículo de The Lancet, los investigadores de HARMONY reconocen: "No observamos una reducción de manera estadísticamente significativa en las muertes por causas cardiovasculares, lo cual mostró liraglutida en el estudio LEADER".
Sin embargo, "la mediana de duración de seguimiento en nuestro estudio fue bastante más breve que los 3,8 años en el estudio LEADER, y podría ser que un efecto sobre la muerte por causas cardiovasculares requiera más tiempo para acumularse".
Otros resultados: Pérdida de peso menor que con otros agonistas de péptido similar a glucagón 1
Al presentar los resultados metabólicos, el Dr. Del Prato destacó que, en general, el criterio de valoración compuesto de una cifra de hemoglobina glucosilada en la consulta final fue ≤ 7%; no hubo episodios hipoglucémicos graves, y el aumento de peso de < 5% fue significativamente más común con albiglutida que con placebo: 26,0% frente a 15,1% (p < 0,001).
Como ya se observó, la pérdida de peso al parecer es menor con albiglutida que con algunos de los otros agonistas de péptido similar a glucagón 1: a los 8 meses, albiglutida se asoció a una reducción de peso significativa pero relativamente pequeña, en comparación con placebo, de -0,66 kg (p < 0,001); la brecha se redujo después de 16 meses, y fue no significativa en la evaluación final.
No hubo mejora global en la tasa de filtrado glomerular estimada con albiglutida frente a placebo.
Sin embargo, el fármaco del estudio se asoció a una reducción significativa en el tiempo transcurrido hasta el primer evento microvascular clínicamente importante, a un hazard ratio frente a placebo de 0,66 (p = 0,055), lo cual se debió a una reducción considerable de los episodios de retinopatía diabética.
"En resumen, por lo que respecta a los desenlaces relacionados con la diabetes, podemos decir que el tratamiento con albiglutida añadido al tratamiento antihiperglucémico actual conllevó un mejor control de la glucemia, con una pérdida de peso moderada, y reducción de la necesidad de iniciar insulina, así como un menor riesgo de hipoglucemia grave y sin exceso de eventos microvasculares clínicamente importantes, es decir, complicaciones renales y oculares", concluyó el especialista.
El Dr. Christopher B. Granger, del Duke Clinical Research Institute, presentó los resultados en cuanto a efectos adversos, centrándose en los eventos no cardiovasculares y en los efectos adversos no mayores solo si tenían especial interés.
No hubo diferencia global en la tasa de efectos adversos mayores entre los pacientes que recibieron albiglutida y los que recibieron placebo: 19,8% frente a 21,7%.
Las reacciones en el sitio de inyección del fármaco estudiado fueron los únicos efectos adversos de especial interés que fueron más comunes de manera estadísticamente significativa con el fármaco del estudio. Las tasas de pancreatitis aguda, cáncer pancreático y carcinoma medular de tiroides fueron semejantes.
Estudiar agonistas de péptido similar a glucagón 1 en pacientes sin diabetes
En un comentario adjunto al artículo de The Lancet, la Dra. Marion Mafham, y el Dr. David Preiss, Ph. D., de la Medical Research Council Population Health Research Unit, la Clinical Trial Service Unit y la Epidemiological Studies Unit, en el Nuffield Department of Population Health, en la University of Oxford, en Oxford, Reino Unido, señalaron que "el peso creciente de la evidencia" en apoyo a los agonistas de péptido similar a glucagón 1 en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular debería reflejarse en las guías internacionales.[2]
"Más estudios en que se investiguen sus efectos en personas con diabetes, pero sin vasculopatía documentada, son ahora una prioridad para informar mejor a la comunidad clínica al momento de seleccionar fármacos antihiperglucémicos para estos pacientes", afirman los autores.
Sin embargo, la Dra. Mafham y el Dr. Preiss señalan que estos estudios habrán de ser muy simples e innovadores para que den resultados de manera costo-efectiva, y lo suficientemente prolongados para revelar beneficios y riesgos emergentes, y a la vez garantizar un buen cumplimiento del tratamiento.
También destacan que la falta de relación entre el control glucémico y los desenlaces cardiovasculares justifica la evaluación de agonistas de péptido similar a glucagón 1 en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular. Ya se está realizando un estudio de estos sobre semaglutida en individuos con obesidad o con sobrepeso, sin diabetes.
"Notablemente, se ha logrado una reducción de peso sustancial en individuos sin diabetes, con obesidad, que se tratan con altas dosis de algunos agonistas de receptor de péptido similar a glucagón 1, lo que respalda la potencial utilidad de estos fármacos en poblaciones sin diabetes", escriben.
Concluyen que "dado el beneficio cardiovascular claro observado con albiglutida en el estudio HARMONY Outcomes, GlaxoSmithKline debería reconsiderar ponerlo a disposición de los pacientes".
La investigación fue financiada por GlaxoSmithKline Research and Development Limited. En congruencia con un anuncio el 26 de julio de 2017, GlaxoSmithKline ha dejado de realizar más actividades de investigación y desarrollo, producción y ventas de albiglutida. Los conflictos de interés de los autores se enumeran en el artículo de The Lancet. El Dr. Preiss es investigador en un estudio de un fármaco antihiperglucemiante financiado por un apoyo económico a la University of Oxford por Boehringer Ingelheim, pero no recibe remuneración personal. La Dra. Mafham ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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Citar este artículo: Estudio HARMONY: Albiglutida en pacientes con diabetes reduce los eventos cardiovasculares, pero no las muertes - Medscape - 5 de oct de 2018.
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