ASPREE: Ácido acetilsalicílico sin ventaja en la prevención primaria

Susan Jeffrey

Conflictos de interés

25 de septiembre de 2018

La posible utilidad de ácido acetilsalicílico para la prevención primaria ha recibido otro revés con nuevos resultados que no muestran algún beneficio del tratamiento en prolongar la sobrevida libre de discapacidad, un nuevo criterio de valoración que combina muerte por todas las causas, demencia o discapacidad física, entre personas de edad avanzada sanas.[1]

Un segundo estudio no mostró reducción significativa en enfermedad cardiovascular, pero sí un riesgo mayor de manera estadísticamente significativa de hemorragia grave, y un tercer análisis mostró más mortalidad por todas las causas con el tratamiento mediante ácido acetilsalicílico, lo que se atribuyó principalmente al aumento del riesgo de cáncer, aunque los investigadores recomiendan cautela en la interpretación de este último hallazgo.[2,3]

Los resultados del estudio de Ácido acetilsalicílico en la reducción de eventos en adultos mayores (ASPREE), fueron publicados en versión electrónica el 16 de septiembre en tres artículos separados en The New England Journal of Medicine (NEJM).

El Dr. John J. McNeil, Ph. D., del Departamento de Epidemiología y Medicina Preventiva, en la Monash University, en Melbourne, Australia, fue el autor principal de los tres artículos.

"Consideramos que esto proporciona evidencia bastante segura de que ácido acetilsalicílico administrado para prevención primaria a adultos mayores que no tienen indicaciones médicas para tomar este fármaco, no proporciona ningún beneficio en realidad y dado el riesgo adicional de hemorragia y otros efectos adversos, incluso puede haber tenido una sombra de daño", comentó a Medscape.

"Considero que esta fue una conclusión importante en vista del gran número de personas en el mundo que toman ácido acetilsalicílico para prevención primaria, aun cuando organismos con alta autoridad, como la US Preventive Services Task Force, hayan señalado que no hay evidencia en uno u otro sentido en este grupo de edad", añadió.

Los investigadores de ASPREE reclutaron a 19.114 personas de la población en Australia y Estados Unidos que tenían una edad igual o mayor a 70 años (65 años o más para participantes de raza negra o hispanoamericanos en Estados Unidos) y que al inicio no tenían enfermedad cardiovascular, demencia o discapacidad física.

De estos, 9.525 participantes fueron aleatorizados para recibir 100 mg de ácido acetilsalicílico con cubierta entérica por día y 9.589 para recibir placebo. El cumplimiento del tratamiento en el último año de la participación en el estudio fue de 62,1% en el grupo con ácido acetilsalicílico y de 64,1% en el que recibió placebo.

El criterio principal de valoración fue una combinación de muerte, demencia adjudicada o discapacidad física persistente.

"Este es el primer estudio de prevención a gran escala importante en que el criterio de valoración seleccionado ha sido la sobrevida libre de discapacidad", destacó el Dr. McNeil. Seleccionaron esta variable porque entre los adultos mayores sanos "difícilmente vale la pena una medicación preventiva, a menos que realmente prolongue el tiempo de condición física aceptable y vida independiente saludable".

En otros estudios se informa prevención de eventos cardiovasculares y presentación de hemorragias, pero esta medida integra los efectos de estas variables en un solo criterio de valoración.

El estudio se terminó a una mediana de 4,7 años de seguimiento, "después de que se determinó que no tendría ningún beneficio continuar el uso de ácido acetilsalicílico con respecto al criterio principal de valoración", escriben los autores.

"De hecho, cuando lo analizamos casi no hubo absolutamente ningún efecto en la sobrevida libre de discapacidad", puntualizó el Dr. McNeil.

Tabla. ASPREE: Criterio principal de valoración

Criterio principal de valoración Ácido acetilsalicílico Placebo Hazard ratio (IC 95%) Valor de p
Muerte, demencia o discapacidad física persistente (eventos por 1.000 años-persona) 21,5 21,2 1,01 (0,92 - 1,11) 0,79

Tampoco hubo una diferencia significativa en alguna de las variables componentes del criterio principal de valoración, hacen notar los autores.

Sin embargo, se observó un incremento significativo en la tasa de hemorragia grave: 8,6 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico, y 6,2 eventos por 1.000 años-persona con placebo (hazard ratio [HR]: 1,38; IC 95%: 1,18 - 1,62; p < 0,001).

En un estudio diferente, los investigadores informan otro criterio secundario de valoración, muerte por causas cardiovasculares, definida como cualquier cardiopatía isquémica mortal, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular mortal o no mortal, u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

A los 4,7 años, la tasa de enfermedad cardiovascular fue de 10,7 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico y 11,3 eventos por 1.000 años-persona con placebo (HR: 0,95; IC 95%: 0,83 - 1,08). Los principales efectos cardiovasculares adversos se presentaron con una frecuencia de 7,8 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico frente a 8,8 eventos con placebo (HR: 0,89; IC 95%: 0,77 - 1,03).

No hubo diferencias en las tasas en cuanto a los eventos cardiovasculares individuales, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico.

Por último, en un tercer artículo de The New England Journal of Medicine se analizó el desenlace de mortalidad por todas las causas. Se presentaron un total de 1.052 muertes durante el seguimiento.

El riesgo de muerte por cualquier causa fue de 12,7 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico y 11,1 eventos por 1.000 años-persona con placebo (HR: 1,14; IC 95%: 1,01 - 1,29).

"El cáncer fue el principal factor que contribuyó a la mayor mortalidad en el grupo con ácido acetilsalicílico, añadiendo 1,6 muertes excesivas por 1.000 años-persona", señalan los investigadores.

Las muertes relacionadas con cáncer se presentaron en 3,1% de quienes recibieron ácido acetilsalicílico frente a 2,3% de los que tuvieron placebo (HR: 1,31; IC 95%: 1,10 - 1,56).

No obstante, los investigadores puntualizan que no hay precedente de esta observación de un aumento de la mortalidad.

"En el contexto de estudios previos, este resultado fue inesperado, y se debería interpretar con cautela", concluyen.

ARRIVE, ASCEND, ASPREE

Otros resultados negativos con ácido acetilsalicílico en la prevención primaria, de los estudios ARRIVE y ASCEND, fueron comunicados recientemente en el Congreso de la European Society of Cardiology 2018, y publicados en The Lancet yThe New England Journal of Medicine , respectivamente.

En el estudio de Ácido acetilsalicílico para reducir el riesgo de eventos vasculares iniciales (ARRIVE), una dosis diaria de 100 mg no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a largo plazo en un estudio que aleatorizó a más de 12.000 adultos no diabéticos con múltiples factores de riesgo cardiovascular, pero sin antecedente de eventos, ni se redujo el riesgo de accidente cerebrovascular. Sin embargo, el tratamiento se asoció a más hemorragia digestiva, aunque tales eventos fueron escasos en el estudio, de menos de 1% en uno u otro grupos.

En el grupo con ácido acetilsalicílico del estudio ASCEND, la ventaja de ácido acetilsalicílico en la reducción de los eventos vasculares no superó al mayor riesgo de hemorragia grave en pacientes con diabetes. Ácido acetilsalicílico redujo significativamente el riesgo de eventos vasculares graves en 12%, pero también aumentó significativamente el riesgo de hemorragia grave en 29%. No se observó ningún efecto sobre el cáncer digestivo o cualquier otro cáncer en ese estudio.

La Dra. Jane Armitage, profesora de estudios clínicos y epidemiología, y especialista honoraria en medicina de salud pública de la University of Oxford, en Reino Unido, quien presentó los resultados de ASCEND en el congreso de la European Society of Cardiology, señaló que estos tres estudios "han demostrado básicamente lo mismo, que no hay un beneficio claro del empleo de ácido acetilsalicílico en tratar de prevenir el primer evento".

Consideró que ASPREE era un estudio grande y "bien realizado", aunque el seguimiento a 4,7 años fue más breve que el observado en otros estudios. Afirmó que el criterio principal de valoración combinado consistente en cualquier muerte, cualquier demencia o discapacidad física, fue "un poco inusual".

"Su objetivo fue integrar beneficio y daño potencial en este criterio de valoración, lo cual es una estrategia, y vieron que no hubo un efecto global", comentó a Medscape. "La dificultad con la que se encontraron fue esta ligera mortalidad excesiva en general".

Asimismo, puntualizó que los investigadores especificaron de antemano ocho criterios secundarios de valoración, y el efecto de múltiples comparaciones es tal que "creo muy probable que este ligero incremento en las muertes fue un efecto fortuito".

La mortalidad excesiva se relacionó con muertes por cáncer, pero no hubo diferencia en la incidencia de cáncer. Además, datos previos no han demostrado este efecto sobre la mortalidad, "y creo que sería lamentable si se pusiera mucho énfasis en ese resultado", añadió.

En última instancia, "realmente no creo que se deba modificar el mensaje para las personas: Considero que el mensaje debería ser que ácido acetilsalicílico no proporciona beneficio global a personas que no han sufrido un evento vascular. Esto es lo que los datos más antiguos sugerirían, y es lo que estos nuevos tres estudios que hemos comunicado en las últimas semanas también indican".

"En algunas partes del mundo —como Estados Unidos y al parecer también Australia— hay un gran uso de ácido acetilsalicílico en este contexto", y creo que las personas necesitan reflexionar muy bien acerca de si esto es algo bueno".

El Dr. John G.F. Cleland, del Imperial College London, en Londres, Reino Unido, por mucho tiempo ha sido un escéptico declarado de los beneficios de ácido acetilsalicílico. Al pedirle su comentario sobre los hallazgos de ASPREE, señaló:

"Ciertamente es un resultado muy interesante; un incremento significativo en el cáncer, un incremento significativo en la mortalidad por todas las causas, un aumento significativo en hemorragia, de manera que parece que la recomendación para ácido acetilsalicílico es no utilizarlo".

En cuanto a los hallazgos del estudio ARRIVE, "los consideraría como completamente neutrales aparte del aumento en el riesgo de hemorragia", señaló, "y luego tenemos el estudio ASCEND, que técnicamente fue positivo, pero también demostró un incremento en el riesgo de hemorragia, y ninguna reducción significativa en mortalidad o discapacidad".

Lo importante de un tratamiento preventivo, "es detener la discapacidad y muerte que un evento cardiovascular puede ocasionar, y simplemente no tenemos la evidencia de que ácido acetilsalicílico haga esto", expresó el Dr. Cleland a Medscape.

"Creo que el argumento ahora vuelve a la prevención secundaria, en la que hay poca evidencia sólida para el tratamiento a largo plazo después de los primeros 28 días tras un infarto de miocardio", puntualizó el Dr. Cleland.

"Contamos con varios estudios que indican que un ciclo de tratamiento con ácido acetilsalicílico en el contexto de un evento vascular agudo es algo bueno, pero no hay pruebas de que se necesite continuarlo a largo plazo", continuó.

El Dr. Vincent Bufalino, director médico de Advocate Heart Institute, en Naperville, Estados Unidos, y portavoz de la American Heart Association, destacó que los hallazgos de ASPREE son "muy compatibles" con las guías actuales sobre la prevención primaria, que recomiendan el tratamiento con ácido acetilsalicílico solo en personas con enfermedad vascular conocida.

"En particular, en mi práctica personal he estado indicando a todos mis pacientes de edad avanzada que toman ácido acetilsalicílico que lo suspendan, ya que todos asumen que está ayudando a mejorar o prolongar su vida", señaló el Dr. Bufalino.

"Creo que esto ha sido confuso para el público, porque las personas consideran que ácido acetilsalicílico es bueno, y lo es si tienen cardiopatía, pero si no es así, considerando el resumen de estos tres estudios, en el mejor de los casos es neutral, en el sentido de que no tiene beneficio. En el peor de los casos, desde luego produce más hemorragia", destacó.

"Así que, a este momento, esto nos refuerza que personas que no tienen cardiopatía no necesitan ácido acetilsalicílico", concluyó el Dr. Bufalino.

El estudio ASPREE fue financiado por el National Institute on Aging and the National Cancer Institute of the National Institutes of Health; el National Health and Medical Research Council of Australia; y la Monash University y la Victorian Cancer Agency. El Dr. McNeil informa apoyo no económico de Bayer AG durante la realización del estudio. Los conflictos de interés de los coinvestigadores están disponibles en el sitio web de la publicación. El Dr. Cleland ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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