El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda duplica el riesgo de neurotoxicidad en pacientes pediátricos hispanoamericanos

Pam Harrison

Conflictos de interés

21 de septiembre de 2018

Pacientes pediátricos hispanoamericanos que tienen leucemia linfoblástica aguda son más susceptibles a desarrollar neurotoxicidad provocada por metotrexato, en comparación a pacientes no hispanoamericanos, durante el curso de un protocolo de tratamiento estándar de la enfermedad, indica nueva investigación.[1]

En una cohorte de 280 pacientes pediátricos de diversos grupos étnicos con leucemia linfoblástica aguda que se atendían en clínicas en Arizona, Minnesota y Texas, Estados Unidos, 39 desarrollaron neurotoxicidad; de ese grupo, casi tres cuartas partes (n = 29; 74,4%) eran de raza hispanoamericana. Esta fue una proporción considerablemente mayor que la de los caucásicos (n = 8; 20,5%) y los de raza negra (n = 2; 5,1%), señalan los autores del estudio.

Utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox, los investigadores indicaron que en comparación con pacientes pediátricos caucásicos, los hispanoamericanos tenían casi 2,5 tantos más probabilidades de desarrollar neurotoxicidad después del ajuste con respecto a género, edad al diagnóstico, puntuación Z de índice de masa corporal, y estratificación de riesgo para leucemia linfoblástica aguda (hazard ratio [HR] ajustado: 2,43).

A consecuencia de tal neurotoxicidad, estos pacientes pediátricos tienen más probabilidades de recibir menos dosis de manera estadísticamente significativa, de metotrexato intratecal, y dosis acumuladas de metotrexato intravenoso ligeramente más bajas que aquellos que no desarrollan neurotoxicidad y, por tanto, más posibilidad de recaer, muestra la investigación.

"Metotrexato es un componente clave de la quimioterapia contemporánea para la leucemia linfoblástica aguda, el cáncer más frecuente que se diagnostica en pacientes de menos de 15 años de edad en Estados Unidos", escriben Olga Taylor, maestra en salud pública, del Baylor College of Medicine y Texas Children's Hospital, en Houston, Estados Unidos, y sus colaboradores.

"Estos hallazgos se suman al conjunto creciente de evidencia que indica que pacientes de grupos minoritarios, en particular hispanoamericanos, a menudo tienen discrepancias importantes por lo que respecta a desenlaces de tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda pediátrica", añaden.

El estudio fue publicado el 11 de septiembre en la versión electrónica de Clinical Cancer Research.

La neurotoxicidad se vincula a tratamiento de riesgo alto o muy alto 

Los 280 pacientes pediátricos inicialmente diagnosticados fueron reclutados en el estudio entre noviembre de 2012 y febrero de 2017. La mediana de edad del grupo al momento del diagnóstico era de 8,4 años.

Los investigadores analizaron registros médicos electrónicos para identificar casos de neurotoxicidad aguda o subaguda asociados al tratamiento con metotrexato.

Se definieron los efectos adversos neurotóxicos como síntomas similares al accidente cerebrovascular, afasia o convulsiones subsiguientes al tratamiento con metotrexato intratecal, metotrexato intravenoso, o ambos, y que condujo a la modificación de la dosis del fármaco.

Los participantes tuvieron seguimiento desde el momento en que se les diagnosticó leucemia linfoblástica aguda, hasta el inicio del tratamiento de mantenimiento o de continuación.

Durante una mediana de seguimiento de 22,6 meses, 13,9% de la cohorte desarrolló neurotoxicidad por metotrexato, aguda o subaguda, informan los autores del estudio.

"La mayoría de los casos de neurotoxicidad presentó síntomas similares al accidente cerebrovascular (n = 24), convulsiones (n = 6), alteraciones del estado mental (n = 3) o alteraciones del estado mental junto con síntomas similares al accidente cerebrovascular (n = 2)", explican Taylor y sus colaboradores.

Los participantes más susceptibles a desarrollar neurotoxicidad eran significativamente mayores cuando se les diagnosticó leucemia linfoblástica aguda, que aquellos que no presentaron neurotoxicidad (12,2 años frente a 7,8 años de edad).

También tuvieron más probabilidades de mostrar una mayor puntuación Z de índice de masa corporal, que los que no desarrollaron neurotoxicidad (0,80 frente a 0,14), afirman los investigadores.

Es importante el hecho de que 84,6% de los pacientes pediátricos que presentaron neurotoxicidad estuviera recibiendo tratamiento de alto o muy alto riesgo, en comparación con 54,2% de quienes no la presentaron.

Segundos eventos

Por otra parte, 23,1% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad por metotrexato presentó un segundo evento neurotóxico, "todos los cuales eran hispanoamericanos (p = 0,079)", señalan los autores.

Cuando ocurrieron segundos eventos tuvieron características similares al primero, puntualizan.

"Independientemente del grupo de riesgo de tratamiento, género, puntuación Z de índice de masa corporal al diagnóstico, y edad a la que este se estableció, los pacientes que presentaron un efecto adverso neurotóxico recibieron un promedio de 2,25 menos dosis de metotrexato intratecal", informan Taylor y sus colaboradores.

Tabla. Comparación de dosis y tratamiento según categoría de neurotoxicidad.

  Neurotoxicidad Sin neurotoxicidad Valor de p
Dosis de MTX IV mg/m2 10,23 12,04 0,084
Número de dosis de MTX intratecal 8,84 11,09 < 0,01
Tiempo transcurrido hasta el mantenimiento 296,9 días 290,0 días 0,408
MTX: Metotrexato

Cuando se modificaron las dosis, la forma más común de hacerlo fue mantener las punciones lumbares y reemplazar metotrexato intratecal con citarabina/hidrocortisona intratecal como mínimo, en una punción lumbar subsiguiente después de que el paciente presentó el evento.

A continuación, se mantuvo por lo menos la siguiente punción lumbar programada, y se reanudó metotrexato intratecal administrado junto con rescate mediante ácido folínico, explican los investigadores.

Asimismo, señalan que las punciones lumbares en general se mantuvieron durante 4 a 6 semanas para que se resolvieran los síntomas, o al menos para que la anomalía tuviera mejora en la resonancia magnética.

La mayoría de los pacientes que presentaron neurotoxicidad por metotrexato (61,5%) fue tratada de nuevo con metotrexato intratecal y rescate mediante ácido folínico, pero 17,9% de los pacientes afectados nunca se volvió a tratar con el fármaco, señalan los investigadores.

Trece por ciento de los pacientes afectados continuó recibiendo metotrexato intratecal con ácido fólico sin interrumpir el tratamiento previamente programado.

En cuanto a las recaídas, 15,4% de los que presentaron neurotoxicidad tuvo recaída durante el intervalo de estudio, en comparación con solo 2,1% de pacientes que no la presentaron.

"Asimismo, las recaídas en el sistema nervioso central fueron significativamente más frecuentes entre pacientes con neurotoxicidad (10,3%), que en aquellos sin neurotoxicidad (2,1%)", señalan los autores.

Desenlaces más desfavorables

El autor principal, Dr. Michael Scheurer, Ph. D., maestro en salud pública, del Baylor College of Medicine, en Houston, Estados Unidos, hizo notar que diversos factores pudieran contribuir a un incremento del riesgo de desenlaces más desfavorables en pacientes pediátricos de grupos minoritarios, tales como falta de acceso a atención médica, retraso en el diagnóstico y falta de cumplimiento del tratamiento, así como los efectos tóxicos que dan lugar a retrasos en este.

Incluso pueden existir diferencias biológicas en la enfermedad en pacientes pediátricos de grupos minoritarios, añadió.

"Por ejemplo, ahora comprendemos que algunos pacientes hispanoamericanos tienen diferentes mutaciones genéticas en las células leucémicas que aumentan su riesgo de recaídas", comentó el Dr. Scheurer a Medscape Noticias Médicas.

"Por tanto, su esquema de tratamiento puede ser un poco más agresivo, lo cual posiblemente contribuya a más efectos tóxicos", explicó.

Hasta que los oncólogos comprendan mejor qué es lo que predispone a los pacientes a desarrollar neurotoxicidad, "creo que una manera en que podríamos abordar este problema es aleccionar a los padres sobre los signos iniciales de toxicidad, de manera que puedan alertar a su oncólogo tan pronto comiencen estos signos", señaló el Dr. Scheurer.

Por ejemplo, el paciente pediátrico podría haber tenido problemas con la memoria, como dificultad para recordar determinadas palabras, o podrían ocurrir cambios en la escritura a mano.

"Los episodios de neurotoxicidad pueden mitigarse mediante la administración de otros fármacos de rescate, como ácido folínico, o retrasando temporalmente la siguiente dosis de metotrexato", añadió el especialista.

"A medida que continúe aumentando nuestro conocimiento sobre los factores de riesgo que predisponen a los pacientes pediátricos a los efectos adversos de metotrexato, podremos comenzar a desarrollar programas de tratamiento más personalizados para superarlos, o para detectar estos efectos en una etapa más temprana en los pacientes con mayor probabilidad de presentarlos", observó.

El estudio fue financiado por el National Institutes of Health y el Reducing Ethnic Disparities in Acute Leukemia (REDIAL) Consortium, Beca para investigación de St. Baldrick's Foundation Consortium. Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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