ASCOT Legacy: La reducción de la presión arterial y de los lípidos beneficia la sobrevida a largo plazo

Liam Davenport

Conflictos de interés

17 de septiembre de 2018

MÚNICH, DEU. Medicamentos reductores de presión arterial y de lípidos siguen ofreciendo beneficios para la sobrevida a pacientes hipertensos más de una década después de haberlos tomado, indican los resultados de un seguimiento a largo plazo de datos de un estudio trascendental.[1]

Investigadores llevaron a cabo un análisis de más de 8.500 pacientes del Reino Unido casi 16 años después de que estuvieron reclutados en el estudio anglo-escandinavo de resultados cardiacos (ASCOT).

Demostraron que los pacientes tratados con un esquema a base del bloqueante de los canales del calcio, amlodipino, tenían una reducción de 29% en la muerte relacionada con accidente cerebrovascular frente a quienes recibieron un régimen basado en el b-bloqueante atenolol, aun después de solo 5,5 años de tratamiento.

Entre los pacientes que continuaron aleatorizándose a atorvastatina o placebo, que se trataron por 3,3 años, el tratamiento con estatina se asoció a una reducción de 15% en las tasas de muerte por causas cardiovasculares.

Los resultados del estudio ASCOT Legacy, presentados en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) 2018 y publicados simultáneamente en The Lancet, indican que los beneficios de los tratamientos reductores de presión arterial y de lípidos se acumulan con el tiempo, aun después de que los pacientes han concluido el tratamiento.

El Dr. Ajay Gupta, Ph. D., William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London, Reino Unido, quien presentó el estudio, comentó a Medscape que los hallazgos dan "mensajes importantes" tanto a médicos, como a pacientes.

"Los resultados alentarán a los pacientes a que continúen con los tratamientos reductores de presión arterial y de lípidos", puntualizó.

Para los médicos, confirman el impacto del tratamiento a largo plazo. "Anteriormente solíamos pensar que se beneficiarían; ahora hemos demostrado que es beneficioso, sobre todo por lo que respecta a mortalidad. La mortalidad es una de las variables duras que tenemos, de manera que creo que estos hallazgos son importantes", agregó el Dr. Gupta.

Asimismo, el especialista considera que los hallazgos influirán en las guías para la hipertensión.

"Hay centenares de millones de pacientes con hipertensión, a quienes se decía que todos los medicamentos son similares", explicó. "No hay duda de que el control de la presión arterial es importante pero, dado el mismo control de la presión arterial, ¿son iguales todos los fármacos?".

"Hemos demostrado que tal vez no sea así", indicó.

Beneficios a largo plazo

Gupta comenzó su presentación señalando que se han comunicado beneficios cardiovasculares a largo plazo en los estudios de hipertensión que comparan el tratamiento farmacológico activo con placebo, los cuales han mostrado diferencias sustanciales en la presión arterial durante los estudios.

Sin embargo, son pocos los casos en que se examinen los eventos cardiovasculares a largo plazo y los desenlaces en la mortalidad en estudios más recientes con dos tratamientos activos.

Señalando que algunos estudios sobre estatina y control con placebo han dirigido la atención a los beneficios heredados persistentes asociados a los fármacos, el equipo decidió analizar los desenlaces de mortalidad en pacientes que participaron en ASCOT.

En el estudio original participaron 19.257 pacientes hipertensos de 40 a 79 años, con un mínimo de otros tres factores de riesgo cardiovascular, mismos que se reclutaron entre los años 1998 y 2000.

Fueron aleatorizados para recibir amlodipino (5 a 10 mg), con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina perindopril (4 a 8 mg según fuera necesario) o atenolol, (50 a 100 mg) con el diurético bendroflumetiazida (1,25 a 2,50 mg) y potasio, según se necesitara.

Por lo que respecta al diseño del ensayo, este grupo con reducción de la presión arterial del estudio se detuvo después de una mediana de 5,5 años, debido a que el tratamiento más nuevo con amlodipino previno más accidentes cerebrovasculares y muertes, en comparación al esquema más antiguo a base de b-bloqueante.

En el grupo con reducción de los lípidos subsiguiente del estudio, 10.305 pacientes de la cohorte original que tenían concentraciones de colesterol total no en ayunas, de 6,5 mmol/l o menos, fueron aleatorizados a atorvastatina adicional, 10 mg o placebo.

De nuevo, se detuvo el estudio después de una mediana de 3,3 años tras demostrar que atorvastatina se relacionaba con una tasa significativamente más baja de infarto de miocardio no mortal y cardiopatía isquémica mortal.

Para el estudio actual ASCOT Legacy, los investigadores identificaron a 8580 pacientes del Reino Unido que participaron en el estudio ASCOT original. Todos habían estado en el grupo con reducción de la presión arterial y 4.605 se habían pasado al grupo con reducción de los lípidos.

El equipo recopiló datos de mortalidad subsiguiente al estudio de la Oficina para Estadística Nacional y de la Oficina de Registro General de Escocia, y todas las muertes se adjudicaron de manera independiente.

Los dos grupos de tratamiento, tanto el grupo con reducción de la presión arterial, como el grupo con reducción de lípidos, estaban bien equilibrados por lo que respecta a sus características iniciales; la media de edad era de 64 años y 81% a 87% de los pacientes eran del género masculino.

La media de presión arterial era de 162/92 mm Hg y el promedio de la concentración de colesterol total era de 5,5 a 5,9 mmol/l.

Durante una mediana de seguimiento de 15,7 años fallecieron 38,1% de los pacientes asignados al tratamiento a base de amlodipino y 38,4% de los asignados al tratamiento a base de atenolol en el grupo con reducción de la presión arterial.

Además, durante el seguimiento, en el grupo con reducción de lípidos fallecieron 37,3% de los pacientes asignados a atorvastatina y 39,5% de los asignados a placebo.

En general, 36,9% de las muertes se debió a causas cardiovasculares.

El análisis que tomó en cuenta edad, género, grupo étnico, posición socioeconómica, índice de masa corporal, presión arterial sistólica, colesterol total, diabetes, antecedente de tabaquismo, y la comparación con otro tratamiento, reveló que no hubo diferencia general en la mortalidad por todas las causas entre los tratamientos en el grupo con reducción de la presión arterial a un hazard ratio (HR) de 0,97 (intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,90 - 1,04; p = 0,34).

Tampoco hubo diferencia significativa en las tasas de muerte de origen cardiovascular, con un hazard ratio de 0,90 (IC 95%: 0,81 - 1,01; p = 0,078), ni en la mortalidad por cardiopatía isquémica, con un hazard ratio de 0,88 (IC 95%: 0,73 - 1,07; p = 0,22).

Sin embargo, el tratamiento a base de amlodipino se asoció a significativamente menos muertes por accidente cerebrovascular, que el tratamiento a base de atenolol, con un hazard ratio ajustado de 0,71 (IC 95%: 0,53 - 0,97; p = 0,030).

En el grupo con reducción de lípidos tampoco hubo diferencias significativas en el tratamiento por lo que respecta a mortalidad por todas las causas, con un hazard ratio de 0,92 (IC 95%: 0,64 - 1,01; p = 0,091) y la mortalidad por cardiopatía isquémica a un hazard ratio de 0,78 (IC 95%: 0,58 - 1,04; p = 0,088).

Tampoco hubo diferencias significativas en las muertes por accidente cerebrovascular entre los dos grupos de tratamiento en el grupo con reducción de lípidos, a un hazard ratio de 1,02 (IC 95%: 0,67 - 1,55; p = 0,92).

Sin embargo, hubo una reducción significativa en las tasas de muerte de origen cardiovascular entre los pacientes asignados a atorvastatina frente a los que recibieron placebo, a un hazard ratio de 0,85 (IC 95%: 0,72 - 0,99; p = 0,039).

Al analizar específicamente a los pacientes del grupo con reducción de la presión arterial que no continuaron para participar en el grupo con reducción de lípidos (no- grupo con reducción de lípidos), el equipo observó que los pacientes que fueron asignados a tratamiento a base de amlodipino tuvieron significativamente menos muertes cardiovasculares que los que recibieron tratamiento a base de atenolol, a un hazard ratio de 0,79 (IC 95%: 0,67 - 0,93; p = 0,005).

Además, encontraron una interacción significativa entre los dos tratamientos de la presión arterial e independientemente de que los pacientes fueran o no asignados al grupo con reducción de lípidos (p = 0,022 para la interacción).

El Dr. Gupta concluyó que los hallazgos "confirman los beneficios a largo plazo del tratamiento con estatina para reducir las muertes por causas cardiovasculares, aun después de 13 años del cierre del estudio".

Añadió que los hallazgos del grupo no-grupo con reducción de lípidos, que tuvo un mayor riesgo inicial, resaltan "los beneficios a largo plazo de los tratamientos para reducir la presión arterial en estos pacientes".

Se necesitan registros

En un comentario que acompaña a los resultados publicados, la Dra. Suzanne Oparil, de la University of Alabama at Birmingham, en Birmingham, y Richard H. Fu, de la University of South Alabama, en Mobile, Estados Unidos, indican que "una limitación importante" del estudio es la falta de datos sobre desenlaces no mortales o acerca del uso de medicación antihipertensiva o hipolipidemiante después del estudio.[2]

Esto "imposibilita atribuir cualquier efecto beneficioso solo a los tratamientos proporcionados durante la fase de tratamiento activo", señalan.

"Por lo demás, la falta de información en torno al uso de medicamentos del estudio ASCOT por el paciente después del estudio impide extraer conclusiones sobre los llamados efectos de arrastre más que heredados".

En consecuencia, la Dra. Oparil y Fu comentan que el estudio "puntualiza la necesidad de establecer registros que permitan la evaluación de la morbilidad y la mortalidad a largo plazo en pacientes que participen en estudios aleatorizados controlados de intervenciones para enfermedad cardiovascular".

También recomiendan el uso más amplio de registros médicos electrónicos, aunado al establecimiento de regulaciones nacionales "para asegurar que se asienten datos de gran calidad en forma apropiada y fácilmente accesibles".

"Con esta información, los estudios de efectos heredados podrían recopilar hallazgos más significativos al estudiar a pacientes clasificados en diferentes grupos con base en variables posteriores al estudio o previas al seguimiento".

Logro extraordinario

La Dra. Ann Marie Navar, Ph. D., profesora asistente de medicina, Duke University School of Medicine, Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, quien no intervino en el estudio, estuvo de acuerdo con estos planteamientos, pero resaltó el logro de llevar a cabo tal estudio de seguimiento.

La Dra. Navar comentó a Medscape: "Podemos criticar que no tuvieron variables no mortales, pero el hecho de que pudieron realizar un estudio de mortalidad a largo plazo en los varios miles de pacientes es extraordinario".

Añadió que "es una demostración realmente satisfactoria de cómo utilizar para investigación datos recolectados para otros fines; es una aplicación adecuada de la evidencia de la vida real en combinación con un estudio clínico para analizar los desenlaces a largo plazo".

Volviendo a los hallazgos, Navar señaló que "no es sorprendente que el tratamiento hipolipidemiante con estatinas funcione" y que el estudio "realmente aboga por la necesidad de identificar a personas para tratamiento temprano".

"La parte que esto no responde es: ¿qué habría ocurrido si todos hubieran permanecido con el tratamiento a largo plazo?", destacó:

"Donde todavía hay una laguna en la literatura, sabemos que hay un efecto heredado de algunos años de tratamiento, pero ¿cuál es el efecto a largo plazo del tratamiento prolongado?".

"Creo que los beneficios potenciales a nivel de la población probablemente se multiplican cuando se puede tratar a poblaciones por periodos más prolongados".

Puntualizó que, en vez de los 3 años de tratamiento que recibieron las personas en ASCOT, los pacientes de la vida real se están tratando durante 30 años o más.

"Así que considero que en este estudio estamos dando una mirada al beneficio del tratamiento con estatina, pero todavía debemos cuantificar el beneficio a largo plazo. Solo sabemos que el tratamiento a corto plazo tiene un beneficio a futuro".

Sin embargo, en vez de enfocarnos solo en los registros, como se sugiere en el editorial, Navar considera que hay espacio para una estrategia híbrida entre estudios clínicos y registros, como el estudio actual.

Al igual que los editorialistas, a Navar le gustaría ver datos sobre variables no mortales, y para esto, el Dr. Gupta y sus colaboradores llevan a cabo un análisis que se dará a conocer en el año 2019.

"Esto va a ser realmente interesante, porque si se está viendo una diferencia en la mortalidad por accidente cerebrovascular, ¿qué ocurre para todos los eventos de accidente cerebrovascular?", señaló la Dra. Navar. "O si se está observando una diferencia en la mortalidad de origen cardiovascular en el grupo con atorvastatina, ¿qué está ocurriendo con los eventos cardiovasculares no mortales?".

La Dra. Navar considera que las diferencias en la mortalidad observadas en el estudio podrían "ser solo la punta del iceberg" por lo que respecta a los beneficios.

En general, la Dra. Navar resumió que el estudio dice a los médicos "que los beneficios que los pacientes acumulan perdurarán en el curso de una vida, de manera que refuerza la necesidad de identificar a personas para tratamiento en fase temprana, y mantener el cumplimiento, por lo menos mientras se les indica el tratamiento.

Añadió que también nos recuerda que quizá los b-bloqueantes no son el tratamiento de primera línea para la hipertensión sin comorbilidades.

El aspecto novedoso del estudio es que "permite a los médicos tal vez poder ayudar a motivar a los pacientes a más largo plazo, que aquel en el que están confiando sus tratamientos a una edad temprana, para ayudarlos a vivir más tiempo y, con suerte, más sanos, si podemos ver esos datos", concluyó la Dra. Navar.

El estudio ASCOT original fue iniciado por investigador con financiamiento proporcionado por Pfizer. El programa ASCOT Legacy fue iniciado por investigador y en parte financiado por apoyos para investigación de Pfizer al Imperial College London y la Foundation for Circulatory Health. El Dr. Gupta refiere apoyo de la Foundation for Circulatory Health, durante la realización del estudio, y apoyo no económico de Servier, ajeno al estudio presentado. Asimismo, el Dr. Gupta ha recibido apoyo de la Barts Charity y el William Harvey Research Institute. Otros autores también declaran varios intereses. La Dra. Oparil informa apoyos económicos y remuneraciones personales de Actelion Pharmaceutical/George Clinical y ROX Medical; apoyos económicos de Vascular Dynamics, Bayer y Novartis; y remuneraciones personales de 98point6, Novo Nordisk y Pfizer, todas ajenas al campo de investigación aquí comentado. La Dra. Oparil ha colaborado en un análisis con Neil Poulter, quien es autor del informe del estudio ASCOT Legacy. Fu ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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