COMENTARIO

Diez cosas que aprendí sobre aspirina en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2018

Dr. John M. Mandrola

Conflictos de interés

11 de septiembre de 2018

Cuando los investigadores plantean preguntas importantes, realizan ensayos aleatorizados controlados con placebo, y recopilan e informan los resultados, la sociedad gana, independientemente de los hallazgos.

Uno de los problemas centrales de la ciencia clínica es que los estudios "positivos" obtienen más reconocimiento que los estudios neutrales. Esto es absurdo, porque saber lo que no funciona es igual de importante que saber lo que sí funciona.

Ahora hablemos de la terapia con aspirina para prevenir los eventos cardiacos en personas sin enfermedad cardiaca. Los dos ensayos más importantes presentados en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2018 apoyan esta decisión. Dado que millones de personas toman aspirina con la esperanza de mejorar su salud, esta es una gran noticia.

Los ensayos

En ASCEND, más de 15.000 pacientes de mediana edad con diabetes, pero sin enfermedad cardiaca evidente, fueron aleatorizados para recibir 100 mg de aspirina o un placebo.[1] En ARRIVE, más de 12.500 adultos con (supuesto) riesgo moderado, pero sin enfermedad cardiaca evidente, se aleatorizaron para recibir 100 mg de aspirina o un placebo.[2] Ambos estudios utilizaron criterios de valoración primarios compuestos por eventos cardiovasculares adversos mayores, y como criterio de valoración de seguridad, la hemorragia.

Hablé con los investigadores principales, la Dra. Jane Armitage de la Oxford University, en el Reino Unido (ASCEND), y el Dr. J. Michael Gaziano (ARRIVE) del Brigham and Women's Hospital, en Boston, Estados Unidos.

Diez lecciones aprendidas

1. Ha habido infinidad de estudios sobre el tratamiento con aspirina. ¿Por qué realizar más?

Ambos investigadores principales explicaron que existe una falta de conocimiento sobre el uso de aspirina en pacientes con un riesgo moderado. Numerosos estudios han confirmado el beneficio de utilizar aspirina después de un evento cardiaco o una intervención (prevención secundaria). Menos estudios han abordado la prevención primaria, y quienes lo hicieron incluyeron a pacientes con un riesgo muy bajo. ASCEND y ARRIVE tienen como objetivo abordar el uso de aspirina para la prevención primaria en pacientes con un mayor riesgo cardiaco. Esta es una pregunta vital, porque cada día hay más pacientes con factores de riesgo, y con riesgo moderado.

2. Los resultados primarios fueron neutrales

En ARRIVE, el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) no mostró reducción de los eventos cardiacos al utilizar aspirina. En ASCEND los autores llegaron a una conclusión de que el estudio resultó "sin beneficio neto" al utilizar aspirina, porque la reducción en los eventos cardiacos (aproximadamente 1,1%) fue contrarrestada por los eventos hemorrágicos (0,9%).

3. Ambos ensayos confirmaron el efecto biológico sobre la reducción de los eventos cardiacos al utilizar aspirina

En ASCEND, durante un promedio de 7,4 años de seguimiento, el uso de aspirina redujo el criterio de valoración primario en 12% en términos relativos, y en 1,1% en términos absolutos. Estos hallazgos fueron estadísticamente significativos.

El ensayo ARRIVE fue más complejo. Durante un promedio de 5 años de seguimiento, en el análisis por intención de tratar, el uso de aspirina no redujo los eventos. El Dr. Gaziano me comentó que debido a la naturaleza pragmática del estudio ARRIVE hubo muchos anexados (controles que comenzaron a tomar aspirina), y deserciones (pacientes que dejaron de tomar aspirina). Cuando se analizaron según quién tomaba realmente el fármaco, también conocido como análisis por protocolo, las tasas de infarto de miocardio se redujeron significativamente, y la reducción relativa de 19% en el criterio de valoración primario compuesto casi alcanzó relevancia estadística (p = 0,07).

4. Ambos ensayos confirmaron el efecto biológico sobre la hemorragia al utilizar aspirina

En ASCEND el uso de aspirina aumentó la tasa de hemorragias mayores en 29% en términos relativos y en 0,9% en términos absolutos. La mayoría de las hemorragias provenía del tracto gastrointestinal. En ARRIVE el uso de aspirina duplicó la tasa de hemorragias del tracto gastrointestinal en términos relativos, pero solo en 0,5% en términos absolutos.

5. El uso de aspirina no influyó en los eventos graves

En ambos ensayos, el uso de aspirina no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad general ni aumentó la hemorragia fatal.

6. Las tasas de eventos cardiacos en ARRIVE fueron más bajas de lo esperado

En ARRIVE, la tasa observada de eventos cardiacos fue solo un tercio de lo esperado (550 frente a 1.488 eventos). Aunque los autores trataron de inscribir a pacientes con mayor riesgo, incluidos aquellos con múltiples factores de riesgo, la cohorte terminó siendo un grupo de bajo riesgo.

7. Los cálculos automáticos del riesgo sobreestiman las tasas de eventos en las sociedades occidentales

Tanto el Dr. Gaziano como la Dra. Armitage me dijeron que las tendencias seculares y el mayor uso de terapias preventivas están disminuyendo las tasas de eventos cardiacos. El uso de las tendencias seculares significa que los esfuerzos de la sociedad, como la reducción de las tasas de tabaquismo y la eliminación de las grasas trans del suministro de alimentos, han conducido a un entorno cardiaco más sano. Además, el aumento en el uso de terapias preventivas, estatinas y medicamentos antihipertensivos, por ejemplo, también ha contribuido sobre las tasas más bajas de la enfermedad cardiaca. Estas tendencias dificultan la ejecución de ensayos dirigidos a estudiar la prevención primaria, pero son buenas noticias para los pacientes.

El Dr. Gaziano diferenció los cálculos automáticos que utilizan factores de riesgo típicos, ya que pueden ser más precisos para las sociedades con un aumento en las tasas de enfermedades cardiacas, como en China.

8. Actualmente la diabetes es una enfermedad diferente

La Dra. Armitage destacó que en el pasado, el gran temor de la diabetes provenía de las posibles complicaciones cardiovasculares. Pero en ASCEND muchas más muertes se debieron a causas no vasculares (61% frente a 39%). Esto también es una buena noticia, y es probable que se deba a las tendencias sociales y a un mejor manejo de los factores de riesgo.

9. No se observaron efectos basados en el peso con el uso de aspirina

Un análisis reciente post hoc sobre los ensayos de prevención primaria con aspirina encontró que las dosis bajas (75 mg a 100 mg) fueron efectivas solo en pacientes que pesaban menos de 70 kg, y no tenían beneficio en 80% de los hombres, y en casi 50% de las mujeres que pesaban 70 kg o más (alrededor de 75 kg).[3]

Los estudios ASCEND y ARRIVE no encontraron ningún efecto de tratamiento heterogéneo basado en el peso. El Dr. Gaziano notó que casi 80% de los participantes de ARRIVE tenía un índice de masa corporal mayor de 25 kg/m2. Informó que planean realizar análisis adicionales basados ​​en el peso. En ASCEND, la tendencia en realidad fue en la dirección opuesta: El uso de aspirina produjo una menor tasa de eventos en aquellos que pesaban más ​​de 70 kg. La Dra. Armitage advirtió que debemos ser "muy cautelosos" en la interpretación de los estudios post hoc.

10. El uso de aspirina no tuvo efectos en la prevención del cáncer

En la sección para discusión de ASCEND, los autores citaron múltiples metanálisis con dosis bajas de aspirina que sugieren una posible reducción en el cáncer gastrointestinal con el uso a largo plazo. Y la US Preventive Services Task Force concluye con moderada certeza que el beneficio neto del uso de aspirina para disminuir la incidencia del cáncer colorrectal en adultos entre 50 a 59 años es moderado.

El ensayo ASCEND no encontró diferencias en la tasa de cáncer gastrointestinal. El Dr. Gaziano señaló que no vieron ninguna señal de prevención del cáncer en ARRIVE. Ambos investigadores advirtieron que si el uso de aspirina previene el cáncer, los efectos aparecerían 10 años después de su empleo, un tiempo más largo que el seguimiento promedio de cualquiera de los estudios.

Conclusión

Cuando pregunté a la Dra. Armitage qué recomendaría a un paciente de mediana edad con diabetes, respondió que, en lugar de tomar aspirina, sería mejor modificar los factores de riesgo. El Dr. Gaziano repitió el mensaje del párrafo final de su publicación, y dijo que el uso de aspirina sigue siendo una decisión que debería tomarse entre un médico y su paciente. Su percepción era que valía la pena tener un riesgo de hemorragia gastrointestinal, si podíamos evitar un evento cardiaco.

Por ahora, concuerdo más con la visión de la Dra. Armitage. El uso de aspirina en pacientes con estos perfiles de riesgo muestra poco beneficio y poco daño. Debido a que las personas no tienen reservas infinitas de esfuerzo, parece más pertinente concentrarse en asuntos más importantes, como mantener un peso ideal, una buena condición física, tomar medicamentos antihipertensivos, y no fumar.

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