MÚNICH, DEU. El ácido acetilsalicílico a una dosis diaria de 100 mg no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares, a largo plazo, en un estudio que aleatorizó a más de 12.000 adultos sin diabetes, con múltiples factores de riesgo cardiovascular y sin antecedente de eventos. Tampoco se redujo el riesgo de accidente cerebrovascular.
En el análisis primario por intención de tratar del estudio, 4,29% de las personas asignadas a ácido acetilsalicílico, y 4,48% de las del grupo que recibió placebo, experimentaron el criterio principal de valoración consistente en muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, o ataque isquémico transitorio, durante una media de 5 años. El hazard ratio (HR) ajustado para ácido acetilsalicílico frente a placebo, fue de 0,96 (intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,81 - 1,13; p = 0,604).
El ácido acetilsalicílico tampoco mostró efecto significativo sobre alguno de los componentes individuales del criterio principal de valoración.
Sin embargo, el ácido acetilsalicílico diario se asoció a más hemorragia digestiva, aunque tales episodios fueron pocos en el estudio: Menos de 1% en cualquiera de los grupos. El hazard ratio fue de 2,11 (IC 95%: 1,36 - 3,28; p = 0,0007). Los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos también fueron infrecuentes, con una tasa de 0,13% en el grupo con ácido acetilsalicílico, y 0,18% entre los controles.
El estudio para evaluar si el ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de eventos vasculares iniciales (ARRIVE), iniciado hace una década, tuvo como propósito dar respuesta a antiguas interrogantes con respecto al hecho de que el ácido acetilsalicílico es cardioprotector en un contexto de prevención primaria, en este caso en pacientes que se consideran con riesgo cardiovascular moderado.
Como lo describió el Dr. J. Michael Gaziano, Brigham and Women's Hospital, en Boston, Estados Unidos, la falta de efecto del ácido acetilsalicílico probablemente se deriva de que el estudio reclutó una población con más bajo riesgo, que lo que se había previsto en el diseño.
El estudio tenía como objetivo reclutar a una cohorte con riesgo moderado, y las calculadoras de riesgo aplicadas a las personas que ingresaron en el mismo establecieron su riesgo cardiovascular en 17,3% a 10 años, aproximadamente. No obstante, la media observada de frecuencia de eventos a 10 años fue inferior a 9%, observó el Dr. Gaziano.
Además, cualquier diferencia en los resultados que pudiera haber surgido entre los dos grupos, quizá se diluyó por el contexto dinámico evolutivo del tratamiento farmacológico cardiovascular durante todo el estudio, comentó el Dr. Gaziano a Medscape.
En estudios previos sobre ácido acetilsalicílico en la prevención primaria, muchos de los cuales se realizaron en las décadas de 1980 y 1990, "cuando un paciente desarrollaba angina, o presentaba un ataque isquémico transitorio, no era una práctica estándar comenzar a administrarle ácido acetilsalicílico", señaló el especialista. Para el tiempo en que se llevó a cabo ARRIVE, el ácido acetilsalicílico se había convertido en un tratamiento mucho más frecuente.
"En la actualidad contamos con tratamientos mucho más efectivos para la enfermedad aterosclerótica, que los que teníamos en estos antiguos estudios del ácido acetilsalicílico", manifestó a Medscape el Dr. John F.F. Cleland, del Imperial College London, en Londres, Reino Unido.
El Dr. Cleland, quien no intervino en ARRIVE, pero que es un declarado oponente del ácido acetilsalicílico para la prevención primaria cardiovascular, no está sorprendido del estado de bajo riesgo de los participantes en el estudio, quienes se reclutaron en una era de "buenos medicamentos antihipertensivos", y tratamiento con estatina generalizado.
"Una vez que se abordan los lípidos, y que se controla la hipertensión, realmente no estoy seguro qué queda para el ácido acetilsalicílico", indicó el Dr. Cleland.
Informando el diálogo
En los últimos años, las guías cardiovasculares han resaltado el riesgo previsto para el paciente, al recomendar tratamientos farmacológicos, como estatinas o fármacos antihipertensivos, puntualizó el Dr. Gaziano. Una enseñanza de ARRIVE se resume en que una recomendación de ácido acetilsalicílico para la prevención primaria debería basarse en un "cálculo complejo que implica estimaciones de riesgo cardiovascular, potencialmente riesgo de cáncer, y riesgo de hemorragia".
"Creo que hay pacientes cuyo cálculo de riesgo es suficiente para justificar el ácido acetilsalicílico como parte del arsenal. El empleo de ácido acetilsalicílico sigue siendo una decisión que debería implicar una charla cuidadosa entre médico y paciente", puntualizó.
Pero dada la abundancia de estudios que analizan el tratamiento con ácido acetilsalicílico para la enfermedad y la prevención cardiovascular, que data de décadas, después de ARRIVE no creo que el diálogo general entre médico y paciente cambie de manera relevante".
El Dr. Gaziano presentó ARRIVE en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2018, y es el autor principal de su publicación correspondiente en The Lancet.[1]
El estudio refuerza que la decisión de utilizar ácido acetilsalicílico como prevención "deberían tomarla el paciente y el médico, con base en el perfil de riesgo del primero. De manera que es una decisión individualizada", coincidió el Dr. Fausto J. Pinto, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Lisboa, Portugal, quien no intervino en el estudio, al hacer su comentario sobre el mismo.
El Dr. Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander University, Erlangen-Nuremberg, Alemania, estuvo de acuerdo en que ARRIVE es una ratificación del enfoque individualizado, al considerar el ácido acetilsalicílico en la prevención primaria.
Puede haber una percepción entre "cardiólogos y prevencionistas informados", de que se ha utilizado el ácido acetilsalicílico "con demasiada libertad" en el pasado. ARRIVE quizá sugire que es tiempo de considerar el ácido acetilsalicílico "en forma más individualizada, y tal vez volver a ser un poco más positivo sobre el fármaco en la prevención primaria, si se hace correctamente", indicó el Dr. Achenbach.
Interrogantes sin respuesta
"En última instancia, el gran estudio aleatorizado no abordó la función del ácido acetilsalicílico en pacientes con un riesgo de enfermedad cardiovascular al menos moderado, pues se realizó principalmente en pacientes con bajo riesgo", comentan el Dr. Davide Capodanno, Policlinico Vittorio Emanuele, Catania, Italia, y el Dr. Dominick J. Angiolillo, de la University of Florida College of Medicine, en Jacksonville, Estados Unidos, en un editorial adjunto.[2]
No obstante, "Hay mensajes fundamentales importantes del estudio ARRIVE. En primer lugar, los hallazgos generales reproducen los estudios previos que evalúan el uso de ácido acetilsalicílico para la prevención primaria en pacientes con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular", escriben.
"Por una parte, estos hallazgos del estudio refuerzan las recomendaciones de no utilizar ácido acetilsalicílico en ese contexto, pero también dejan sin respuesta la función del ácido acetilsalicílico para la prevención primaria en pacientes sin diabetes, que tienen un riesgo al menos moderado de enfermedad cardiovascular".
En ARRIVE se reclutó a 12.546 mujeres de un mínimo de 60 años de edad, y hombres de un mínimo de 55 años, evaluados en consultorios de atención primaria en Alemania, Italia, Irlanda, Polonia, España, Reino Unido, y Estados Unidos, de julio de 2007 a noviembre de 2016.
Era necesario que tuvieran dos a cuatro factores de riesgo cardiovascular, incluyendo dislipidemia, tabaquismo activo, hipertensión arterial, o un antecedente familiar de enfermedad cardiovascular, independientemente de cuáles tratamientos pudieran estar recibiendo a causa de ellos. Se excluyó a personas con alto riesgo de hemorragia, o diabetes.
Análisis por protocolo frente a intención de tratar
Aunque el análisis por intención de tratar representa el mensaje principal del estudio, el Dr. Gaziano y sus colaboradores resaltaron un análisis por protocolo especificado de antemano, que se llevó a cabo en todos los pacientes que se apegaron a su tratamiento asignado en una proporción de aproximadamente 60%, fuera ácido acetilsalicílico (n = 3790), o placebo (n = 3912).
Incluso en el análisis por protocolo, el ácido acetilsalicílico no alcanzó la significancia para el criterio principal de valoración compuesto, a un hazard ratio de 0,81 (IC 95%: 0,64 - 1,02; p = 0,076), pero hubo reducciones significativas en el riesgo de cualquier infarto de miocardio a 0,53 (IC 95%: 0,36 - 0,79; p = 0,0014), y de infarto miocárdico no mortal a 0,55 (IC 95%: 0,36 - 0,84; p = 0,0056).
"No me baso en el análisis por protocolo como una respuesta definitiva. Lo estoy considerando para aclarar algunos aspectos de por qué los resultados son un poco diferentes a los de un estudio que conocemos muy bien, el Physicians' Health Study ", comentó el Dr. Gaziano.[3]
Ese estudio de la década de 1980, en que se aleatorizó a más de 22.000 profesionales de la salud para que recibieran ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg cada tercer día, o placebo, como es bien sabido, mostró una reducción de 44% en el riesgo de infarto de miocardio agudo (p < 0,00001).
Además, después de centenares de estudios sobre ácido acetilsalicílico, ninguno solo adicional modificará radicalmente la práctica; el análisis por protocolo ayudará a comparar ARRIVE con otros estudios. "Todos los estudios se deben interpretar en contexto con sus antecedentes, y en este caso tenemos cerca de cuatro décadas de información previa que debemos integrar", puntualizó el Dr. Gaziano.
El Dr. Alex C. Spyropoulos, del Lenox Hill Hospital, Ciudad de Nueva York, Estados Unidos, puntualizó que un análisis por protocolo puede ser más congruente para un estudio sobre ácido acetilsalicílico, que un estudio de un fármaco no aprobado. Un análisis por intención de tratar es la norma de calidad apropiada para evaluar un agente que todavía está en fase de investigación, pero para uno ampliamente disponible, como lo es el ácido acetilsalicílico, un análisis por protocolo puede aclarar conceptos útiles.
"Si es un fármaco en fase de investigación frente a uno que está fácilmente disponible, entonces creo que hay diferentes expectativas del análisis por protocolo frente al análisis por intención de tratar", manifestó a Medscape el Dr.Spyropoulos, quien no intervino en ARRIVE.
El Dr. Cleland no parece convencido del supuesto valor del análisis por protocolo, y lo ve como emblemático de un problema más generalizado. "La presentación de los datos sobre ácido acetilsalicílico siempre es sesgada".
"Creo que está bien que ellos muestren el análisis por protocolo, pero en última instancia, sus conclusiones son correctas, que el ácido acetilsalicílico no tiene algún beneficio, o que tales beneficios, si existen, son tan pequeños, que sería conveniente cambiar a algo más útil", concluyó el especialista.
ARRIVE fue patrocinado por Bayer. "Todos los miembros votantes del Comité Ejecutivo de ARRIVE", que incluyó al Dr. Gaziano, recibieron honorarios de Bayer durante el estudio. Las declaraciones de conflictos de interés de los demás autores aparecen en el estudio. El Dr. Capodanno refiere recibir honorarios por conferencias y consultoría de AstraZeneca y Bayer. El Dr. Angiolillo informa recibir honorarios por consultoría, u honorarios generales de Amgen, Aralez, AstraZeneca, Bayer, Biosensors, Bristol-Myers Squibb, Chiesi, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Janssen, Merck, PLx Pharma, Pfizer, Sanofi y The Medicines Company; remuneración por participar en actividades de análisis de CeloNova y St. Jude Medical; y pagos institucionales por apoyos económicos de Amgen, AstraZeneca, Bayer, Biosensors, CeloNova, CSI Behring, Daiichi-Sankyo, Eisai, Eli Lilly, Gilead, Janssen, Matsutani Chemical Industry Co, Merck, Novartis, Osprey Medical, y Renal Guard Solutions.
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Citar este artículo: ARRIVE: Ácido acetilsalicílico diario no logra reducir el riesgo cardiovascular en la prevención primaria a largo plazo - Medscape - 30 de agosto de 2018.
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