CAMELLIA-TIMI-61: Lorcaserina es inocua y puede lograr reducción de peso

Múnich, DEU. Se han comunicado los detalles completos del estudio CAMELLIA-TIMI-61 con el fármaco antiobesidad lorcaserina (Belviq,Eisai) en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2018, y simultáneamente han sido publicados en The New England Journal of Medicine.[1]

Añadido a un trasfondo de dieta y ejercicio, el fármaco condujo a una reducción de peso moderada, en comparación con placebo, y no incrementó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en el estudio, que tuvo una mediana de 3,3 años de duración, en 12.000 pacientes con sobrepeso u obesidad, con enfermedad cardiovascular, diabetes de tipo 2 o factores de riesgo cardiovascular documentados.

"Estuvo exento de efectos adversos; es la primera vez, en un estudio de resultados riguroso, que hemos podido demostrar la tolerabilidad cardiovascular con un agente farmacológico para bajar de peso", comentó la Dra. Erin A. Bohula, autora principal, del Brigham and Women's Hospital, Boston, Estados Unidos, al presentar los hallazgos.

Esto respalda la función de lorcaserina "como un auxiliar a la modificación del estilo de vida para el control de peso a largo plazo, incluso en pacientes con alto riesgo cardiovascular", señaló.

Resulta interesante que la tasa inicial de diabetes fue 19% más baja en el grupo con tratamiento activo que, en el grupo con placebo, entre los que habían tenido prediabetes al inicio (aproximadamente un tercio de la población del estudio). La Dra. Bohula señaló: "No estamos seguros de que esto se deba solo a la reducción de peso", o si lorcaserina tiene otros efectos metabólicos. Los detalles completos de estos aspectos del estudio se comunicarán en el Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) de 2018, que tendrá lugar el 4 de octubre en Berlín, Alemania.

La Dra. Bohula admitió que el equipo se decepcionó un poco por no haber visto beneficio cardiovascular con lorcaserina. Debido a que la reducción neta de peso fue de 2,8 kg con lorcaserina, en comparación con placebo a 1 año en el estudio, "esperábamos ver eficacia", indicó.

Sin embargo, resaltó que, aunque "la dieta y el ejercicio todavía son componentes fundamentales de la reducción de peso, los agentes antiobesidad son auxiliares al estilo de vida recomendados por la guía clínica".

Y aunque la baja de peso con este agente ciertamente es solo ‘moderada’, lorcaserina logró más que triplicar las probabilidades de alcanzar una reducción de peso de 5% o más, o una reducción de 10% o más, y los efectos se sostuvieron durante los 3 años del estudio. "Esto es nuevo, así que en general, el fármaco modifica la situación en cierto grado", destacó.

El uso de agentes para bajar de peso es bajo en general. ¿Cambiará esto ahora?

Como antecedente, la Dra. Bohula explicó que, en general, el uso de agentes para reducir de peso "es relativamente bajo, dado el antecedente de retirada del mercado de una serie de fármacos contra la obesidad, de manera que es un campo ‘difícil’, con mucha renuencia por parte de los médicos a prescribir estos medicamentos".

De hecho, en una encuesta realizada antes de su sesión de lo más reciente, solo 14% de los asistentes expresó que incluyen el tratamiento farmacológico para lograr la reducción de peso en pacientes con obesidad en algunas situaciones, y otro 4% informó que ‘a menudo’ hacía esto.

Ahora que está demostrada la inocuidad en cuanto a los eventos cardiovasculares, esto podría alentar a más médicos y pacientes a utilizar lorcaserina en el futuro, comentó la autora.

Después de su presentación, 26% de los informantes en la European Society of Cardiology manifestó que "consideraría utilizar con más frecuencia el tratamiento farmacológico para la reducción de peso", mientras 41% dijo que los resultados de CAMELLIA-TIMI-61 todavía no los alentarían a emplear fármacos antiobesidad con más frecuencia, y 33% indicó que se necesitan ‘más datos’.

El comentarista del estudio, Peter M. Nilsson, Ph. D., de la Universidad de Lund, Malmö, Suecia, no estaba seguro, y expresó que CAMELLIA-TIMI-61 "es un estudio impresionante que proporciona datos de tolerabilidad muy necesarios" sobre un fármaco antiobesidad.

No obstante, aunque la tolerabilidad "es buena, necesitamos algo más". Equiparó los resultados con los del caso de los inhibidores de DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4) en la diabetes de tipo 2, los cuales, aunque eficaces y tolerables, en su mayor parte no han demostrado beneficio cardiovascular.

En un editorial adjunto al estudio publicado, la Dra. Julie R. Ingelfinger y el Dr. Clifford J. Rosen, también muestran reserva.[2] "Es dudoso que este estudio conduzca a un mayor empleo de lorcaserina por los médicos", así como a conocer cuál será la función final de este fármaco en el tratamiento de pacientes con preobesidad, u obesidad", puntualizan.

Una interrogante de relevancia consistió en aclarar por qué alguien prescribiría un agente para bajar de peso, sin beneficio cardiovascular demostrado más allá del que probablemente tenga alguna eficacia en este aspecto, por ejemplo, el agonista de péptido similar a glucagón 1, liraglutida (Novo Nordisk).

La dosis más baja de liraglutida aprobada para la diabetes de tipo 2, comercializada como Victoza, redujo significativamente la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos mayores en el estudio LEADER, y ahora una dosis más alta de 3 mg fue aprobada en Estados Unidos, y en Europa como Saxenda, para la obesidad. Es importante que se haya añadido la reducción del riesgo cardiovascular al prospecto de Victoza en Estados Unidos, y a los prospectos de Victoza y Saxenda en la Unión Europea.

¿Lorcaserina es diferente a los agonistas de serotonina más antiguos?

Los fármacos antiobesidad más antiguos que se retiraron del mercado, dexfenfluramina, y fenfluramina, causaban la aparición relativamente rápida de cardiopatía valvular sintomática, e hipertensión pulmonar.

Estos fármacos fueron los agonistas de receptor de serotonina (5HT-2B), mientras que lorcaserina, como agonista selectivo del receptor 5HT-2C, "no altera la liberación, o el metabolismo de la serotonina", explican la Dra. Bohula y sus coautores. En cambio, suprime el apetito, por la activación hipotalámica de la vía de la proopiomelanocortina (POMC).

Con respecto a cualquier efecto sobre las válvulas cardiacas, el caso de lorcaserina "parece muy diferente" de lo que se observó con los agentes antiobesidad previos, señaló la Dra. Bohula.

Asimismo, la autora hizo hincapié en que en la población del estudio general de 12.000 participantes en CAMELLIA-TIMI-61, que fueron objeto de seguimiento durante una mediana de 3,3 años, no hubo desequilibrio en los casos de cardiopatía valvular sintomática de cualquier tipo: 58 pacientes en el grupo con lorcaserina, y 64 en el grupo con placebo, resultaron afectados. Y en cuanto a los nuevos casos de hipertensión pulmonar, todos, excepto 4 pacientes (2 en el grupo con lorcaserina, y 2 en el grupo con placebo), fueron asintomáticos.

Además, en un subestudio ecocardiográfico realizado a 1 año, no hubo cifras numéricamente más altas de pacientes con valvulopatía cardiaca definida por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, 30 de 1624 pacientes (1,8%) en el grupo con lorcaserina frente a 22 de 1646 (1,3%) en el de placebo, pero esta diferencia fue no significativa (p = 0,024), "y ninguno de los pacientes con valvulopatía presentó síntomas, fue hospitalizado, o requirió reemplazo, o reparación de válvula".

En cambio, con dexfenfluramina y fenfluramina, "por lo general al año los pacientes presentaban valvulopatía sintomática", expresó.

El Dr. E. Magnus Ohman, director asociado del Duke Heart Center, en el Duke University Medical Center, Durham, Estados Unidos, que presidió el comité de vigilancia de datos independientes para CAMELLIA-TIMI-61, comentó a Medscape: "Fue alentador el hecho de que nadie desarrollara valvulopatía".

También es relevante que las tasas de cualquier cáncer no fueron diferentes entre lorcaserina y placebo en el estudio CAMELLIA-TIMI-61. La inquietud sobre los tumores en modelos animales fue uno de los motivos por el que las autoridades sanitarias en Europa rechazaran la aprobación de lorcaserina hace algunos años.

"No vimos ninguna diferencia en las tasas de neoplasias malignas entre los dos grupos de tratamiento", observó la Dra. Bohula.

Lorcaserina: Reducción de peso sostenida sin eventos cardiovasculares adversos mayores más frecuentes

Lorcaserina se ha comercializado en Estados Unidos desde el año 2012 como un compuesto de 10 mg dos veces al día, para bajar de peso. En 2016 también se aprobó una opción de liberación prolongada en dosis de 20 mg, administrada una vez al día (Belviq XR).

Pese a las inquietudes de toxicidad del fármaco, la Food and Drug Administration decidió permitir el uso de lorcaserina mientras se obtenían los resultados de un estudio postcomercialización. De hecho, ahora el organismo está requiriendo estudios de resultados cardiovasculares para todos los fármacos antiobesidad, de modo similar al requerimiento para los fármacos contra la diabetes de tipo 2.

En el estudio, 12.000 pacientes con una mediana de índice de masa corporal inicial de 35 mg/kg2, y enfermedad cardiovascular existente, o múltiples factores de riesgo cardiovascular (uno de los cuales podía ser diabetes de tipo 2) fueron aleatorizados, tanto a dieta y ejercicio, como a recibir 10 mg de lorcaserina dos veces al día, o placebo, durante una mediana de 3,3 años.

Los pacientes del grupo con tratamiento activo (n = 6000) bajaron un promedio de 4,2 kg de peso después de 1 año, en comparación con 1,4 kg en el grupo con placebo (n = 6000), para una diferencia intergrupal de -2,8 kg (p = 0,001).

A un año, la reducción de peso de un mínimo de 5% había ocurrido en 38,7% del grupo con lorcaserina, en comparación con 17,4% entre los pacientes con placebo (odds ratio: 3,01; p < =,001).

Como explicó la Dra. Bohula, la reducción de peso con lorcaserina, si bien máxima a 1 año, en comparación con placebo, se sostuvo de modo que la diferencia entre los grupos se mantuvo significativa hacia los 3,3 años, con una diferencia intergrupal de -1,9 kg a favor de lorcaserina durante el seguimiento.

No hubo diferencia en el criterio principal de valoración de eventos cardiovasculares adversos mayores (una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular) entre los grupos: 2,0% en el grupo con lorcaserina a los 3,3 años, en comparación con 2,1% en los pacientes que recibieron placebo (hazard ratio: 0,99).

Tampoco hubo diferencia en el criterio principal de valoración de la eficacia, la variable secundaria ampliada, una combinación de eventos cardiovasculares adversos mayores, insuficiencia cardiaca, hospitalización por angina inestable, o revascularización coronaria: 4,1% con lorcaserina frente a 4,2% por año, respectivamente (hazard ratio: 0,97).

Los efectos adversos que los investigadores consideraron posiblemente relacionados con el fármaco del estudio, y que condujeron a la suspensión, fueron dos veces más frecuentes en el grupo con lorcaserina (7,2%), que en el grupo con placebo (3,7%), y consistieron más comúnmente en mareos, fatiga, cefalea, diarrea, y náusea.

En conclusión, entre los pacientes con sobrepeso, o personas con obesidad con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, o múltiples factores de riesgo cardiovascular, "quienes recibieron lorcaserina tuvieron mejores tasas de reducción de peso a largo plazo, en comparación a los que tomaron placebo, y se alcanzaron las tasas de reducción de peso más altas sin un aumento concomitante en el riesgo de complicaciones cardiovasculares", expresan los autores.

No obstante, Ingelfinger y Rosen todavía se preguntan si locaserina demostrará ser útil a largo plazo.

"Al parecer, los datos a largo plazo siguen siendo muy importantes con respecto a la tolerabilidad cardiovascular, dado que el uso de lorcaserina probablemente se prolongue por años para mantener la reducción del peso.

"Por ahora es mejor utilizar el fármaco con cautela, de acuerdo con las necesidades de pacientes individuales", concluyen.

El estudio fue patrocinado por Eisai. La Dra. Bohula ha declarado haber recibido apoyos económicos de Eisai durante la realización del estudio; honorarios personales de Servier, Merck, National Institutes of Health, Lexico, Medscape, Academic CME, MD Conference Express, Paradigm, Novartis; y apoyos económicos de Amgen, Astra Zeneca, Merck, ajenos al estudio presentado. Las declaraciones de conflictos de interés de los demás autores aparecen en la versión electrónica de The New England Journal of Medicine. J. Ohman Nilsson ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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