El tema central del Congreso de la European Academy of Neurology de 2018 fue neurogenética; pues bien, primero revisaremos algunos conceptos básicos antes de hablar directamente sobre las terapéuticas innovadoras en enfermedad de neurona motora.
Sobre los oligonucleótidos
En años recientes ha crecido el interés por el uso de oligonucleótidos "antisentido" para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Estos oligonucleótidos (ASO, Antisense Oligonucleotides) son ácidos nucleicos monocatenarios que contienen entre 8 y 50 nucleótidos de longitud, y se unen al ácido ribonucleico (ARN) a través de los pares de bases. Los oligonucleótidos antisentido interfieren con la expresión de genes, alterando la función del ARN de diversas formas, por ejemplo, pueden ser utilizados para restablecer la expresión de una proteína, reducir la expresión de una proteína tóxica, o modificar proteínas mutantes para disminuir su toxicidad.
Otros fármacos
En el caso específico de fármacos para el sistema nervioso central (SNC), el primer reto consiste en su penetración a la barrera hematoencefálica o hematoespinal, que difiere un poco de la que existe en el encéfalo, por ejemplo, la expresión de proteínas de las uniones estrechas es diferente, lo cual ha sido utilizado para evaluar la biodisponibilidad de los diferentes oligonucleótidos antisentido. La administración descrita para estos agentes terapéuticos incluye las rutas intraventricular, intranasal, intratecal y sistémica.
Por otro lado, la atrofia muscular espinal (SMA, Spinal Muscular Atrophy) es un trastorno neuromuscular caracterizado por pérdida de las neuronas motoras espinales, atrofia muscular y discapacidad grave, o muerte. Es causada por reducción severa de la proteína SMN (Survival Motor Neuron), la cual se expresa de forma ubicua y esta pérdida es secundaria a la del gen SMN1. Esto sería incompatible con la vida sin la presencia de un gen cuasi idéntico, denominado SMN2, específico de los humanos. SMN2 exhibe una mutación puntual silente que favorece la producción de una proteína no funcional.
Hay evidencia significativa de que la enfermedad tiene afección cardiaca, hepática y pancreática, en el tracto gastrointestinal, bazo, cerebro, vasculatura, células de Schwann, pulmones y huesos. Se hereda de forma autosómica recesiva y su incidencia se estima de 1:6000 a 1:10000 nacimientos.
El tratamiento con oligonucleótidos antisentido de esta patología se ha estudiado en años recientes, tal como se demuestra en un ensayo clínico fase 2 de pacientes con atrofia muscular espinal que recibieron nusinersen intratecal; este medicamento es dirigido a SMN2 para que produzca la suficiente proteína, con la finalidad de modificar la evolución de la enfermedad. Hay dos estudios importantes recientes, uno fase dos realizado en 2016 y otro en 2017, en los cuales se trataron pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal con evolución temprana (de 6 meses a 3 años), a quienes se administró nusinersen por vía intratecal cada 4 semanas durante varios meses, presentando mejora en cuanto a los factores del neurodesarrollo motor, lo cual propone que podría haber un gradiente caudal a rostral con efecto benéfico, pero aún quedan algunas interrogantes por resolver: ¿El efecto es igual si se administra por vía sistémica? ¿Podría tener efecto en la etapa premanifiesta de la enfermedad? ¿Tendrá el mismo efecto en pacientes con daño establecido? El costo del tratamiento quizá sea variable, dependiendo del país, sobre todo porque se propone que sea por tiempo indefinido.
Existe otro fármaco en estudio para atrofia muscular espinal, denominado AVXS-101, que consiste en un virus-9 modificado para generar interacción funcional con el gen SMN. Se administra por vía intravenosa en dosis única para tener adecuada penetración al sistema nervioso central. En un estudio fase 1 presentado en Boston, Estados Unidos, en 2017, se describieron los resultados: 15 pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal 1 tratados con este fármaco sobrevivieron a la edad a la cual 75% de los pacientes no tratados necesitaba al menos 16 horas de apoyo ventilatorio y, en 2018, todos estaban libres de ventilación mecánica; ninguno había fallecido. Dos infantes lograron caminar, lo que nunca se había visto en estos pacientes. Sin embargo, se desconocen las implicaciones para los adultos que llegan a sobrevivir, o que padecen las formas menos severas de la enfermedad (atrofia muscular espinal 2 y atrofia muscular espinal 3).
Por el momento parecen prometedores los hallazgos de estos estudios, pero aún está por definir la postura ante los diagnósticos prenatal y posnatal para ofrecer estas terapias.
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Citar este artículo: Oligonucleótidos antisentido, y terapia de reemplazo de genes en la atrofia muscular espinal - Medscape - 1 de agosto de 2018.
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