Descubren anticuerpos neutralizantes del virus del Ébola que sientan la base para desarrollar una vacuna

Dr. Javier Cotelo

24 de julio de 2018

MADRID, ESP. Investigadores españoles han detectado por primera vez anticuerpos altamente protectores contra el virus del Ébola en el suero de pacientes infectadas.[1]

Los anticuerpos son dirigidos contra una glicoproteína de la envoltura viral muy escondida pero que es similar en todas las variantes conocidas del agente infeccioso.

El estudio, publicado en The Journal of Infectious Diseases, podría sentar las bases para el desarrollo de una vacuna universal contra todas las variantes conocidas del virus.

Actualmente existe un número muy limitado de estudios en los que se hayan caracterizado una respuesta específica neutralizante contra distintos tipos del virus del Ébola en personas sobrevivientes de dicha infección viral.

Dr. Rafael Delgado

En el presente estudio, dirigido por el Dr. Rafael Delgado, jefe del Servicio de Microbiología del Hospital 12 de Octubre, en colaboración con el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital la Paz, ambos en Madrid, España, se analiza la actividad neutralizante de estos anticuerpos que han sido denominados "unicornio" (por su rareza), presentes en el plasma de tres sobrevivientes del brote producido en África Occidental en el año 2013, causado por la variante Makona del virus del Ébola, que fueron seguidos desde los 2 - 3 meses hasta los 9 - 18 meses tras la infección.

La investigación analizó la potencia de neutralización de las muestras frente a otros miembros de la especie del virus del Ébola como: Zaire (Mayinga, Kikwit), Sudán, Bundibugyo (todos en África) y Reston (importado desde Filipinas a Estados Unidos), y se evaluaron títulos de anticuerpos contra la glicoproteína de cuerpo entero y la variante cultivada a partir del clivaje del virión con la glucoproteína asociada denominada GPCL.

El Dr. Delgado ha comentado a Medscape en Español que "los estudios clínicos con plasma de convaleciente que se llevaron a cabo durante la epidemia en África Occidental no demostraron una mayor supervivencia del tratamiento. En nuestro estudio demostramos que en el plasma de sobrevivientes existen anticuerpos que reconocen zonas conservadas y vulnerables del virus. Estas regiones se encuentran protegidas en el interior de la proteína de envuelta del virus y son muy similares en todas las especies de virus Ébola circulantes".

Entre las tres pacientes estudiadas, las 2 primeras eran mujeres misioneras de raza negra de 36 y 45 años, que desarrollaban su trabajo en Liberia y que fueron diagnosticadas de infección por el virus del Ébola en agosto del año 2014, siendo tratadas en unidades de tratamiento local y dadas de alta a los 15 y 18 días tras su recuperación clínica.

La tercera paciente, fue una enfermera de 44 años infectada en Madrid en octubre del 2016 mientras atendía a un paciente con Ébola que había sido evacuado de Sierra Leona. Esta paciente, afectada con una forma grave de la enfermedad, fue dada de alta de la unidad de aislamiento tras 34 días de ingreso. El seguimiento analítico se hizo a los 2 meses posinfección en los pacientes 1 y 2, a los 3 meses en los pacientes 1 y 3, a los 4 meses en el paciente 1, a los 9 meses tras la infección en el paciente 1 y a los 18 meses en el paciente 3.

Resultados

La actividad neutralizante contra los antígenos de la glicoproteína y GPCL del ebolavirus (EBOV) Mayinga, EBOV Makona, EBOV Kikwit, Sudan (SUDV), Bundibugyo (BDBV) y Reston (RESTV) entre las muestras de plasma de las pacientes convalecientes fueron las siguientes: el título neutralizante de EBOV de glicoproteína fue más alto contra las variantes Makona y Kikwit, hecho ya dado a conocer en estudios anteriores,[2] comparado con los anticuerpos contra el EBOV Mayinga en todos los puntos de control del estudio. El título de estos anticuerpos neutralizantes aumentó desde los 2 a los 9 meses tras la infección y disminuyeron en la paciente 3 en la muestra de plasma recogida a los 18 meses. Una actividad neutralizante más baja fue observada para las variantes RESTV, SUDV y BDBV para el mismo anticuerpo anti-glicoproteína, alcanzando el nivel más alto de neutralización del 40% al 50% con una dilución plasmática de 1:200.

Después del tratamiento en el laboratorio con termolisina, aumentó considerablemente la potencia de neutralización de los anticuerpos frente al antígeno viral GPCL y se expandió a otras variantes del virus del Ébola (en especial contra el RESTV, SUDV y BDBV) observado en todas las muestras de plasma de las convalecientes y en todos los puntos de control analítico con una potencia neutralizadora del 80% al 90% con diluciones plasmáticas al 1:200.

La actividad neutralizante contra la glicoproteína de cuerpo entero del EBOV Makona fue en general bastante reducida, pero la capacidad de neutralización contra el antígeno viral GPCL fue muy elevada desde los dos meses tras la infección.

Estos resultados indican que potentes anticuerpos con reacciones cruzadas está presentes en muestras plasmáticas de infectados convalecientes, incluso en los primeros momentos tras la recuperación clínica. La presencia de la glicoproteína en la envoltura del virus del Ébola impide el acceso a sus epítopos neutralizantes, presumiblemente localizados en el receptor de unión conservado y el dominio del bucle de fusión interna.

Respecto al reto de conseguir una vacuna universal frente al virus Ébola, el Dr. Delgado comenta que "la vacuna actual basada en el Virus de la Estomatitis Vesicular (VSV) ha demostrado eficacia frente a la variedad [del virus del] Ébola Zaire únicamente, esta ha sido la variedad de Ébola responsable de la epidemia 2013 - 16 y del brote actual en Congo. El objetivo sería inducir este tipo de anticuerpos para lo que habría que administrar como inmunógeno precisamente una proteína de la envuelta modificada de forma para que exprese las regiones conservadas, que son tan críticas para la neutralización del virus y que al mismo tiempo carezca de las regiones de protección que sabemos que son en su mayor parte irrelevantes, ya que son regiones variables y generan una gran cantidad de anticuerpos no neutralizantes".

Limitaciones

El estudio refleja las limitaciones debidas al bajo número de pacientes analizados y por el modelo de infección usado, en el cual las partículas lentivirales pseudotipadas-glicoproteína, ampliamente empleadas en estudios sobre patogénesis y descubrimiento de fármacos contra el virus del Ébola, no reproducen completamente las complejidades de la vía de entrada del virus.

Sin embargo, estas observaciones sustentan el concepto de que potentes anticuerpos neutralizantes está presentes en las muestras sanguíneas de personas convalecientes de la infección. La producción de estos anticuerpos tras la infección natural podría ser reforzada por vacunas que contengan inmunógenos que se asimilen al dominio conservado de GPCL, lo que precisará de investigaciones futuras.

El Dr. Delgado comenta respecto al momento actual, y mirando al futuro, que "nuestras aportaciones ya se están empleando para producir vacunas basada en vectores poxvirus, una colaboración con los Dres. Mariano Esteban y Juan García Arriaza, del Centro Nacional de Biotecnología, CNB-CSIC de Madrid, España. Los pasos siguientes consistirían en la demostración de que estas nuevas vacunas inducen una mayor cantidad de este tipo de anticuerpos frente a zonas de vulnerabilidad y, en última instancia, demostrar que protegen frente a todas las especies de virus del Ébola".

Dra. María M. Martínez-Colubi

Por su parte, la Dra. María M. Martínez-Colubi, del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Sanitas La Moraleja de Madrid, España, ha valorado para Medscape en Español este estudio que, en su opinión, tiene un fundamento para el desarrollo de una futura vacuna eficaz contra el virus del Ébola.

"Evidentemente estamos ante un primer paso. El virus del Ébola, al igual que otros virus como el del VIH o virus menos agresivos como el de la gripe, tienen gran capacidad para huir de ser neutralizados por los anticuerpos que produce nuestro propio organismo, gracias a su capacidad de evadir la respuesta inmune normal con sus mecanismos complejos de entrada del virus a la célula para producir la enfermedad", mencionó la Dra. Martínez-Colubi. "Esta idiosincrasia propia de estos virus hace que el gran esfuerzo de investigación por lograr una vacuna 100% eficaz y duradera en el tiempo, sea todavía un reto".

La especialista señala también que "lo que está claro es que el avance de haber podido estudiar in vivo los anticuerpos, anteriormente creados in vitro en otros estudios, en las tres sobrevivientes de este estudio han permitido descubrir las zonas más recónditas del virus, comunes en cierto modo en las cinco especies del virus del Ébola, hacen prever que esto sea algo esperanzador para una futura vacuna eficaz".

Para la Dra. Martínez-Colubi, el resultado de este estudio "ha demostrado que los anticuerpos que han decidido denominar unicornio, pueden acceder a estas zonas recónditas del virus, pudiendo quitarles esta protección". En las infecciones naturales, estos anticuerpos solo tienen oportunidad de actuar contra el virus cuando está situado en el interior de la célula, pero en este momento hay una concentración viral muy baja y debido a ello la acción es muy limitada. Sin embargo, esta acción sería tremendamente eficaz si lográramos crear inmunógenos que pudieran estar en altísima cantidad cuando el virus entrara en contacto con el organismo, pudiendo tener la capacidad de neutralizar al virus".

La Dra. Martínez-Colubi destaca además que "el virus del Ébola tiene cinco variantes conocidas y parece ser que estos anticuerpos actuarían contra los 5, aunque no con el mismo grado de intensidad, siendo esto otra complicación añadida en la carrera por el desarrollo de una vacuna universal efectiva. En la misma línea, los mecanismos que el virus podría desarrollar para evadir estos anticuerpos dificultan poder concluir con certeza que tendremos una vacuna eficaz contra el Ébola".

La vacunación contra el virus del Ébola, en caso de que se lograra, apunta la Dra. Martínez-Colubi, "se encuadraría en el marco de la vacunación inversa. Lo que estaríamos intentando es caracterizar las regiones de mayor vulnerabilidad y crear los inmunógenos, que serían los anticuerpos protectores. Estaríamos ante una vacunación pasiva, en la que la producción de estos inmunógenos tiene una gran dificultad técnica, mucho más compleja que la inducida mediante la vacunación convencional. La mayoría de las vacunas funcionan por su capacidad de producir anticuerpos que reconocen y neutralizan la envoltura que los virus que tienen en su superficie. Sin embargo, en el caso del VIH, del Ébola y del propio virus de la gripe, dada la variabilidad que ellos tienen, así como su capacidad para esconder las zonas más vulnerables de su envoltura, evitando así ser reconocidos y neutralizados por los anticuerpos, lo hacen mucho más complejo".

Para finalizar su comentario sobre los resultados del estudio, la internista opina que "lo que es evidente es que es un grandísimo avance para seguir construyendo y permitirá tener experiencia, probablemente en un año, en el modelo animal y así poder llegar a la vacuna contra el virus del Ébola, que tan necesario es desarrollar lo antes posible".

El estudio ha sido financiado por el Instituto de Investigación Carlos III (Becas FIS PI 1400708 y DTS 1500171) y por la Comisión de la Unión Europea, proyecto VIRUSCAN FETPROACT-2016:731868. Todos los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. La Dra. María M. Martínez-Colubi también ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Comentario

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