ORLANDO, USA. Una versión oral del agonista del receptor de péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) semaglutida (Ozempic, Novo Nordisk) ha demostrado resultados alentadores en el primer estudio de fase 3 de un fármaco oral de esta clase, aunque parece que podría ser necesaria la dosis más alta evaluada para lograr los máximos beneficios.[1]
Pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con monoterapia con semaglutida durante 26 semanas en el estudio PIONEER-1 mostraron una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c en un promedio de 1,5% en el grupo que recibió la dosis más alta (14 mg una vez al día). La reducción de peso también fue estadísticamente significativa en este grupo, a una media de 4,3 kg hacia el final del estudio.
Los resultados fueron comunicados en un cartel sobre lo más reciente en el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2018.
"Este es el primer estudio de fase 3 que muestra que contamos con un GLP-1 oral en desarrollo que disminuye la glucemia y al parecer tiene efectos positivos sobre la reducción de peso en pacientes con diabetes de tipo 2. También tiene inocuidad y tolerabilidad similares a lo que ya sabemos sobre esta clase de fármacos [agonistas de receptor de GLP-1 inyectables]", dijo la Dra. Vanita Aroda, directora asociada de investigación clínica en diabetes en el Brigham and Women's Hospital, en Boston, Estados Unidos, quien presentó la investigación.
Añadió que la formulación oral fue una verdadera innovación con respecto a las versiones inyectables. "Todos los agonistas del receptor de GLP-1 disponibles en la actualidad son inyectables porque estas moléculas son proteínas. La dificultad radica en lograr que la proteína pase a través del tubo digestivo, pues las proteínas se desnaturalizan".
En última instancia, una formulación oral debe mostrar resultados equivalentes a las versiones inyectables de agonistas de GLP-1, el primero de los cuales ya ha estado disponible durante varios años, explicó la Dra. Aroda; esto parece ocurrir con estos resultados, propuso.
Se dice que semaglutida es hasta ahora el agonista de GLP-1 más potente. La versión inyectable administrada una vez a la semana fue aprobada para la diabetes de tipo 2 por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en diciembre pasado, según se reportó en Medscape, y también ha sido aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos.
Semaglutida es el tercer agonista de receptor de GLP-1 inyectable una vez a la semana en el mercado estadounidense. Los agonistas de GLP-1 que han estado disponibles por más tiempo son inyectables una vez al día, como liraglutida (Victoza, Novo Nordisk).
Después de ver el cartel, el Dr. Sree Nair, Ph. D., profesor de medicina de la Mayo Clinic School of Medicine, en Rochester, Estados Unidos, dijo a Medscape Noticias Médicas: "El que sea un medicamento oral es una ventaja, y la reducción de 1,5% en la HbA1c es clínicamente importante".
Sin embargo, advirtió que "es un estudio controlado con placebo, y en él no se incluyeron otros fármacos bien establecidos, lo cual es importante. El costo también influirá mucho en el grado en que se utilizará la semaglutida oral".
El Dr. John Wilding, profesor de medicina de la University of Liverpool y el Aintree University Hospital, en Liverpool, Reino Unido, apreció la innovación de una formulación oral, pero también tiene sus reservas en relación con el costo.
"La ciencia para posibilitar la administración oral de un péptido es verdaderamente innovadora", dijo, impresionado por lo que había visto.
"Los datos parecen ser alentadores y en gran parte congruentes con lo que ya vemos con semaglutida, 0,5 mg y 1 mg, administrada mediante inyección subcutánea cada semana. Está la ventaja moderada de la dosis oral, por ejemplo, en pacientes con fobia a las agujas, pero dado que se requiere una dosis mucho más alta, esto podría terminar siendo más costoso que la opción inyectable", indicó.
La dosis más alta se vinculó a reducción de peso
Los 703 participantes en PIONEER-1 eran representativos de una población típica con diabetes de tipo 2 no tratada previamente con fármacos. La edad promedio de los participantes era 55 años; hubo una distribución regular de pacientes del género masculino y femenino; el nivel inicial de HbA1c fue aproximadamente 8%; y la duración promedio de la diabetes entre los pacientes fue 3,5 años.
A todos los participantes se les dijo que hicieran dieta y ejercicio; no se permitieron otros medicamentos.
El estudio multicéntrico a doble ciego aleatorizó a los pacientes para que recibieran una de tres dosis de semaglutida oral (3, 7, o 14 mg) una vez al día o placebo durante 26 semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio en la HbA1c desde el inicio hasta la semana 26. Los criterios secundarios de valoración consistieron en reducción de peso, la proporción de pacientes que alcanzó una HbA1c de < 7%; el cambio en el nivel de glucosa en ayunas, y la inocuidad y la tolerabilidad.
"Observamos que, en el curso de 26 semanas, las tres dosis de semaglutida tuvieron reducciones de HbA1c estadísticamente significativas en comparación con placebo", informó la Dra. Aroda, al describir los resultados durante el tratamiento.
"Estas reducciones fueron en promedio 1,5% para la dosis de 14 mg (HbA1c final, 6,4%), 1,3% para la dosis de 7 mg (HbA1c final, 6,6%) y 0,8% para la dosis de 3 mg (HbA1c final, 7,0%), en comparación con una reducción de 0,1% para placebo".
Por lo que respecta a la reducción de peso, la Dra. Aroda puntualizó que los resultados no habían alcanzado una meseta en la fecha límite de obtención de datos. En la semana 26, los pacientes del grupo con dosis alta mostraron una reducción media de 4,3 kg, que fue el único resultado estadísticamente significativo en comparación con una reducción media de 1,6 kg en el grupo con placebo.
Como se observa con los agonistas de receptor de GLP-1 inyectables, el principal problema con respecto a la tolerabilidad fueron los efectos digestivos, con incremento de las náuseas en los grupos que recibieron semaglutida oral, sobre todo en el grupo con dosis más alta, a 16%, en comparación con 5,6% con placebo. Fue menor con las dosis más bajas.
"Esta náusea se disipó a medida que transcurrieron las semanas, informó la Dra. Aroda.
Estudios PIONEER-2, -4 y -7
Se están realizando otros estudios con seguimiento a 52 semanas en el programa de fase 3 de la semaglutida oral. La compañía anunció en mayo los resultados principales del estudio PIONEER-2, que mostró que los pacientes tratados con una dosis de semaglutida oral diaria de 14 mg lograban una reducción significativa en la HbA1c de 1,4% a las 26 semanas y de 1,3% a las 52 semanas, en comparación con reducciones de 0,9% y 0,8% con 25 mg del inhibidor de SGLT-2 empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim) en los mismos lapsos de seguimiento. La reducción de peso con semaglutida oral fue significativamente mayor en comparación con empagliflozina en el seguimiento a 52 semanas.
El 20 de junio, la compañía también anunció los resultados principales del estudio de fase 3 PIONEER-4 en el que se comparó semaglutida oral con 1,8 mg de liraglutida y placebo, y de PIONEER-7 en el que se comparó semaglutida oral con sitagliptina, 100 mg. La semaglutida oral redujo la HbA1c en mayor grado que los compuestos comparativos en ambos estudios.
La Dra. Aroda es consultora de Adocia, AstraZeneca, Novo Nordisk y Sanofi y ha recibido apoyo para investigación de AstraZeneca/BMS, Calibra, Eisai, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi, Theracos. El Dr. Nair ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Wilding trabajó para Novo Nordisk en el estudio SUSTAIN 6 y en el programa de semaglutida para la obesidad.
Medscape © 2018 WebMD, LLC
Cualesquiera puntos de vista expresados antes son del propio autor y no necesariamente reflejan los puntos de vista de WebMd o Medscape.
Citar este artículo: PIONEER: Primeros datos de fase 3 de semaglutida oral en la diabetes - Medscape - 10 de jul de 2018.
Comentario