Control intensivo del colesterol LDL en poblaciones específicas con uso de inhibidores de PCSK9

Nelly Toche

5 de julio de 2018

CIUDAD DE MÉXICO, MEX. La reducción y control en los niveles de colesterol LDL es probablemente una de las estrategias de prevención que más vidas ha salvado en la medicina moderna.

Hoy está muy claro para pacientes con arterosclerosis y con enfermedad vascular que la reducción de colesterol LDL se hace con el uso de estatinas potentes en dosis altas y moderadas, "esto disminuye los eventos clínicos mayores en más de 20%[1] y son medicamentos tan seguros como el uso de la aspirina", explicó el Dr. Xavier Escudero Cañedo, director de Cardiología Intervencionista, en Cárdica, en Cuernavaca, México, durante el curso CardioAcademic: Estado del Arte en Cardiología, llevado a cabo en la Ciudad de México del 14 al 16 de junio, pero, ¿qué pasa en aquellos pacientes de alto riesgo, donde se cuenta con estatinas, pero no se logra llegar a las metas de reducción de colesterol LDL (> 50%)?[2]

Dr. Xavier Escudero Cañedo

El especialista recordó que lo primero, antes de buscar otras alternativas, será explorar en lo básico: observar si el paciente está tomando su medicamento y, más allá, revisar que sea un buen medicamento, si se le están dando las dosis adecuadas y si además de esto, el paciente está siguiendo algunas estrategias de calidad de vida (régimen alimenticio, reducción de peso, ejercicio). Si con estas estrategias no se logran las metas, se debe recetar algo adicional, como los tratamientos no estatínicos.

En primera línea, el Dr. Escudero Cañedo recalcó el uso de ezetimibe, el cual bloquea la absorción del colesterol y lo elimina por vía digestiva e intestinal. En algunos casos con esto se llega a las metas, pero en otros casos sigue siendo insuficiente. En estos últimos, las estrategias con inhibidores de PCSK9, se hacen presentes como posible solución.

Los receptores de colesterol LDL captan el colesterol LDL para interiorizarlo a la célula y este receptor es reciclado 150 veces cada 13 minutos, de tal manera que cada receptor es un hipercaptador de colesterol LDL en forma continua y cíclica. Existe una pequeña proteína, PCSK9, que al unirse al receptor hace que este se destruya después de ser interiorizado. Este es solo uno de los múltiples mecanismos que el cuerpo tiene para, de acuerdo a los niveles de colesterol, regular los receptores de colesterol LDL y así modular nuestros niveles de colesterol.

El Dr. Escudero Cañedo expuso que se trata de moléculas grandes, necesariamente inyectadas en forma subcutánea. En México se cuenta con evolocumab y alirocumab, anticuerpos totalmente humanizados que se administran en dosis de 140 mg cada dos semanas. La indicación de prescripción es en pacientes con hipercolesterolemia severa, hipercolesterolemia familiar y pacientes que no toleren estatinas.

"La PCSK9 se ha convertido en una proteína muy importante en la regulación del receptor de colesterol LDL y su inhibición selectiva con anticuerpos logra reducciones muy importantes de colesterol LDL con acción muy eficaz y segura", dijo el Dr. Escudero. Para sostener esta información, el especialista asegura que ya se han hecho múltiples estudios en más de 4.000 pacientes en muchos escenarios. En este curso de CardioAcademic se revisó algo de la evidencia más relevante y reciente.

En el caso del estudio RUTHERFORD-2,[3] sobre la hipercolesterolemia familiar, en pacientes mexicanos la hipercolesterolemia familiar heterocigota se presenta en aproximadamente 1 de cada 500 mexicanos. Se caracteriza por una baja captación celular de colesterol LDL, un aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL y una enfermedad cardiovascular prematura. A pesar del tratamiento intensivo con estatinas, con o sin ezetimibe, muchos pacientes no pueden alcanzar los niveles objetivo recomendados de colesterol LDL. En este caso, el efecto de la inhibición de PCSK9 con evolocumab (AMG 145) en el colesterol LDL en pacientes con este trastorno, administrado ya sea 140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales fue bien tolerado, y produjo reducciones similares y rápidas del 60% en el colesterol LDL en comparación con el placebo.

Con respecto a la hipercolesterolemia familiar homocigota, se presenta en 1 en 1 millón de personas, "son hipercolesterolemias tan severas que se manifiestan en la infancia y ciertamente se ven rara vez".

Ahora, para pacientes con intolerancia a estatinas, que se debe principalmente a los efectos secundarios relacionados con los músculos, en el estudio GAUSS-2[4] se encontró que evolocumab redujo el colesterol LDL desde el inicio del estudio hasta un 56%, lo que corresponde a las diferencias de tratamiento frente a ezetimibe del 37% al 39% (p < 0,001). Los eventos adversos musculares ocurrieron en el 12% de los pacientes tratados con evolocumab y en 23% de los pacientes tratados con ezetimibe. El Dr. Escudero agrega que "esta molécula se percibió como una terapia prometedora para abordar la necesidad clínica, en gran medida no satisfecha, en pacientes de alto riesgo con colesterol elevado que son intolerantes a las estatinas".

El especialista recordó que ya se cuenta con dosis de 2 y 4 semanas, "estas segundas en México todavía no las tenemos pero para allá iremos pronto".

También se hizo una revisión para los pacientes de muy alto riesgo que no se llevan a las metas con estatinas, en el estudio DESCARTES[5] realizado en pacientes con hiperlipidemia no controlada con diferentes estrategias, se dio placebo o anticuerpo monoclonal, y a un año de tratamiento vuelve a aparecer esa cifra de 60% de reducción de colesterol LDL y alrededor de 90% pudieron llegar a metas.

Al corroborar la seguridad de los estudios anteriores, se incluyeron a más de 4,000 pacientes en el estudio OSLER-2,[6] a quienes se les siguió durante una media de 11,1 meses con evaluación de los niveles de lípidos, seguridad y eventos cardiovasculares adjudicados, incluyendo muerte, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e insuficiencia cardiaca.

En comparación con la terapia estándar sola, evolocumab redujo el nivel de colesterol LDL en 61%, desde una mediana de 120 mg/dl hasta 48 mg/dl (p < 0,001). Durante aproximadamente 1 año de terapia, el uso de evolocumab más terapia estándar, en comparación con la terapia estándar sola, redujo significativamente los niveles de colesterol LDL y redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en un análisis preespecificado pero exploratorio.

El objetivo de este análisis era evaluar la intervención a largo plazo, y ninguna de las variables tuvo una diferencia estadísticamente significativa con el placebo. Incluso al analizar esta población se ve disminución de eventos clínicos mayores de 50%. En ese momento se tomaron con reserva los resultados pues no eran estudios para observar eventos clínicos mayores, pero incluso siguiendo a los pacientes a cuatro años,[7] la curva de la reducción de colesterol LDL fue similar y con un porcentaje bajo de eventos secundarios. Además, a través de los años, las molestias (musculares, parecidas a la influenza, nuevos casos de diabetes, sitio de inyección, neurocognitivos) van desapareciendo. Esto reafirmó el gran perfil de seguridad.

Efecto sobre la ateroesclerosis y la placa

El Dr. Escudero comenta que es necesario saber si esta intervención, además de la reducción en el colesterol LDL presenta un efecto sobre la ateroesclerosis o en la placa. Para ello, el estudio GLAGOV[8] tiene desde hace varios años una dinámica muy inteligente; a los pacientes que llegan a la sala de cateterismo por un infarto, se les hace angioplastia y se les hace ultrasonido para ver la calidad de la arteria, pero la misma sonda de ultrasonido se pasa por otras arterias y se busca alguna con diámetro nominal, que no va a ser tratada pero que tenga una buena carga de aterosclerosis. Al paciente se le da la estrategia de tratamiento y diez meses después, es llevado a la sala de cateterismo y se vuelve a estudiar.

En comparación con el uso de estatinas a altas dosis, la placa se mantiene prácticamente igual y el uso de anticuerpos monoclonales (evolocumab) tiene una reducción del porcentaje y magnitud de la placa arterial, incluso una regresión de la misma en forma importante, y parece continuar hasta las 76 semanas.

Toda esta evidencia es importante, pero se quiere saber más sobre eventos clínicos mayores. Para ello, el estudio FOURIER[9] con más de 27.000 pacientes de alto riesgo (ya con enfermedad cardiovascular establecida, sin llegar a metas con estatinas o ezetimibe en dosis altas) y presentado recientemente, arrojó sus resultados.

Se administró placebo o anticuerpos monoclonales y nuevamente se vio reducción del 60% del colesterol LDL sobre el tratamiento con estatinas y 20% de reducción de eventos clínicos mayores, "con impacto cada vez mayor sobre el tiempo y un muy buen perfil de seguridad. El estudio fue diseñado para seguirse a cinco años y fue suspendido por el comité de ética por haber cumplido los eventos antes de tiempo (dos años)".

Al hablar de otros subgrupos recientemente estudiados, también se ha encontrado una relación directa entre los niveles de colesterol LDL y los eventos clínicos, incluso en cifras menores a 7 mg/dl, esto, sin efectos adversos adicionales a 2,2 años en el grupo de colesterol LDL muy bajo.

En el estudio EBBINGHAUS, enfocado en el efecto de déficits cognitivos, se realizó la prueba estándar para evaluar la cognición (aunque hay que recordar que el cerebro sintetiza el colesterol localmente y que los PCSK9 son demasiado grandes para cruzar la barrera hematoencefálica) y no se encontró ninguna diferencia entre el grupo placebo y el grupo tratado con anticuerpos monoclonales, ni siquiera en pacientes con colesterol LDL por debajo de 25 mg/dl.

Para el subgrupo de pacientes con diabetes, el estudio FOURIER-DM[10] no muestra una diferencia de nuevos casos de diabetes con el placebo. El Dr. Escudero dijo que hay que recordar que son pacientes de alto riesgo, algunos aparecerán con diabetes a través del tiempo y que las estatinas aumentan nuevos casos de diabetes en un 5%. Y continuó: "Pero lo que sí, es que no hay una modificación en los niveles de hemoglobina glicosilada al agregar anticuerpos monoclonales y la reducción es similar en las cifras de colesterol LDL con o sin diabéticos.

"Desde luego, la población de pacientes con diabetes tiene más eventos que aquellos que no las tienen, pero hay una proporcionalidad en el impacto con el uso de inhibidores de PCSK9 sobre las estatinas, de tal manera que el uso de estos medicamentos en los pacientes con diabetes es concordante", dijo el experto.

Por último, hace un par de meses, se publicó la continuación del estudio FOURIER para pacientes con mayor riesgo cardiovascular y con infartos más recientes, donde se demuestra que el impacto es mayor que para los de más de dos años de evolución.[11] Aquellos con historia de más de un infarto y en pacientes que tienen enfermedad multivascular, el impacto es aún mayor, "de tal manera que entre más riesgo, más beneficio".

Estos estudios están contenidos dentro de las recomendaciones de las guías europeas, pero el Dr. Escudero insistió en la necesidad de hablar con los enfermos y explicarles por qué se requiere aplicar este medicamento inyectado cada dos semanas o cada mes. "Hay que enseñarlos pues, en mi experiencia la adopción cuando se explica esta disminución de riesgo es muy buena, igual que el apego al tratamiento".

¿A donde vamos a futuro con la modulación de PSCK9? El Dr. Escudero aseguró que con la regulación del ARN ya no estaremos aplicando anticuerpos monoclonales, sino modulando el ARN productor de PSCK9, y la inyección en este caso es anual.

El Dr. Escudero ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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