Fin de una era para la quimioterapia en cáncer de pulmón de células no pequeñas

Liam Davenport

Conflictos de interés

8 de junio de 2018

CHICAGO, USA. Muchos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado ahora pueden evitar la quimioterapia como tratamiento de primera línea, después de que un extenso estudio aleatorizado demostró que la inmunoterapia con el bloqueante de la interacción con el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) pembrolizumab (Keytruda, Merck) es eficaz incluso en pacientes con expresión mínima de PD-L1.[1]

Los hallazgos podrían aumentar al doble la población de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, elegibles para recibir inmunoterapia de primera línea sola, y fueron considerados como un "verdadero hito" por expertos en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2018.

En pacientes con expresión de PD-L1 de solo 1% o más, pembrolizumab se relacionó con una mejora de la sobrevida global de cerca de 20% más que la quimioterapia, informaron el Dr. Gilberto Lopes, MBA, oncólogo médico del Sylvester Comprehensive Cancer Center, en el University of Miami Health System, en Florida, Estados Unidos, y sus colaboradores.

Dr. Gilberto Lopes

Para pacientes con una mayor expresión de PD-L1, el beneficio de la inmunoterapia frente a la quimioterapia fue incluso mayor, observándose una sobrevida global 23% mejor en pacientes con expresión de 20% o más, y una sobrevida 31% mejor en quienes tenían expresión de 50% o más.

Además, el estudio Keynote-042, en el que participaron más de 1250 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, demostró que la inmunoterapia aumentaba a más del doble la duración de la respuesta general al tratamiento, independientemente del grado de expresión de PD-L1.

Dr. John Heymach

Los pacientes que recibieron pembrolizumab de primera línea también presentaron menos efectos tóxicos que los tratados con quimioterapia, ocurriendo menos de la mitad de la tasa de efectos adversos de grado 3 o mayor.

Al comentar sobre los hallazgos, el Dr. John Heymach, Ph. D., experto de la ASCO, declaró: "Realmente veo esto como una doble ventaja para los pacientes".

"A menudo las mejoras en la sobrevida para pacientes con cáncer de pulmón son a costo de efectos tóxicos importantes", añadió.

"En cambio, aquí los pacientes no solo están viviendo más tiempo, sino también reciben un tratamiento que tiene bastante menos efectos tóxicos prácticamente en todas las medidas".

Esto tiene una repercusión importante en la vida cotidiana de los pacientes, pues los efectos tóxicos relacionados con pembrolizumab "suelen controlarse fácilmente", en comparación con los observados con la quimioterapia, "y son reversibles al suspender el fármaco", resaltó el Dr. Heymach.

Asimismo, el Dr. Heymach, quien labora en el University of Texas MD Anderson Cancer Center, en Houston, Estados Unidos, señaló que los estudios actuales recientes demuestran que "estamos dejando una era en la que la única opción para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas era comenzar con quimioterapia, pero ahora podemos decir que la gran mayoría está en condición de recibir el beneficio de la inmunoterapia, en vez de quimioterapia".

Ahora hay más pacientes elegibles

En la actualidad pembrolizumab está aprobado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para el tratamiento inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes con expresión de PD-L1 de un mínimo de 50%, lo cual se basa en resultados del estudio previo KEYNOTE-024 y abarca aproximadamente un tercio de los pacientes.

Sin embargo, otros estudios, principalmente de compuestos de segunda línea, han señalado que la inmunoterapia anti-PD-L1 también es eficaz en pacientes con escasa o nula expresión de la proteína.

Por tanto, los investigadores llevaron a cabo el estudio KEYNOTE-042, que incluyó a 1274 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y expresión de PD-L1 de 1% o más, que no tenían mutaciones en el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o translocación de quinasa de linfoma anaplásico (ALK).

Fueron asignados de manera aleatoria en una proporción de 1:1 a pembrolizumab, 200 mg, o la opción del investigador de seis o menos ciclos de paclitaxel más carboplatino, o pemetrexed más carboplatino con paclitaxel opcional más mantenimiento con carboplatino.

La expresión de PD-L1 fue de 50% o más en 599 pacientes, y de 20% o más en 818. Tras una mediana de seguimiento de 12,8 meses, 13,7% de los pacientes aún estaba recibiendo pembrolizumab, y 4,9% recibía quimioterapia de mantenimiento.

Los resultados demostraron que la sobrevida global fue significativamente mayor con pembrolizumab que con quimioterapia para todos los grados de expresión de PD-L1.

En pacientes con expresión de PD-L1 de 50% o más, el hazard radio para la sobrevida global con pembrolizumab frente a quimioterapia fue de 0,69 (p = 0,0003), a una sobrevida mediana de 20,0 meses frente a 12,2 meses.

En pacientes con expresión de 20% o más, el hazard ratio fue de 0,77 (p = 0,0020), a una sobrevida mediana de 17,7 meses para pembrolizumab frente a 13,0 meses para quimioterapia, mientras que en pacientes con expresión mayor de 1%, el hazard ratio fue de 0,81 (p = 0,18), a una sobrevida mediana de 16,7 meses, y 12,1 meses, respectivamente.

La duración de la respuesta al tratamiento también fue más prolongada con pembrolizumab que con quimioterapia en todos los niveles de expresión de PD-L1: 20,2 meses frente a 10,8 meses para la expresión de PD-L1 de 50% o más; 20,2 meses frente a 8,3 meses para la expresión de 20% o más; y 20,2 meses frente a 8,3 meses para la expresión de 1% o más.

Las características de toxicidad observadas con pembrolizumab también fueron sustancialmente más favorables que con quimioterapia, observándose tasas de 62,7% frente a 89,9% para los efectos adversos relacionados con el tratamiento, y 17,8% frente a 41,0% para los efectos adversos de grados 3 a 5 asociados con el tratamiento.

Como se esperaba, las tasas de efectos adversos mediados por factores inmunitarios fueron más altas con pembrolizumab: 27,8% frente a 7,2% para la quimioterapia. Asimismo, hubo solo una muerte relacionada con factores inmunitarios en el grupo que recibió pembrolizumab, pero los investigadores no están seguros si la muerte estuvo directamente vinculada con el tratamiento, pues el paciente también había experimentado progresión de la enfermedad.

El Dr. Lopes expresó: "Podemos llegar a la conclusión de que pembrolizumab se convierte en una opción para los pacientes que tienen cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, y que no tienen mutaciones de EGFR y translocación de ALK, y que expresan PD-L1 a un nivel de por lo menos 1%".

Sin embargo, resaltó:"Necesitamos investigar mucho más".

"Aun cuando los pacientes evolucionan mejor hoy día, todavía no lo hacen en grado suficiente", puntualizó.

"La gran mayoría de pacientes con cáncer de pulmón avanzado tendrá progresión de la enfermedad, y sucumbirá ante esta, de manera que necesitamos continuar realizando mucha más investigación".

"Estamos viendo nuevos estudios en este congreso de la ASCO con combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia. Estamos analizando combinaciones de inmunoterapia, y esperamos que en los próximos congresos podamos ver resultados que sean incluso mejores que los que he mostrado".

Aunque describió el estudio como "un verdadero hito para el campo", Heymach estuvo de acuerdo en que hay mucha más investigación que realizar para delimitar con más precisión quién se beneficiará más con determinados fármacos, o combinación de medicamentos.

"Todavía hay interrogantes importantes no resueltas, desde luego, pero hay una serie de estudios en que se están abordando estas", destacó el especialista.

"Por ejemplo, ¿hay algunos pacientes en quienes la inmunoterapia con quimioterapia sea superior a la inmunoterapia sola? ¿Hay combinaciones de inmunoterapia que vayan a ser superiores a un solo agente? ¿Cómo integramos los compuestos de acción molecular específica? ¿Y cómo enfrentamos los tumores después que han avanzado tras la monoterapia con PD-1?", cuestionó el Dr. Heymach. "Pero estas se abordarán con el tiempo".

El Dr. Heymach concluyó: "Por ahora, creo que esto representa un hito importante, pues está próxima a concluir una era en donde la quimioterapia fue la única opción para el cáncer de pulmón de células no pequeñas".

"Hoy prácticamente todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas pueden recibir un fármaco que no sea quimioterapia, sea junto con inmunoterapia, o si tienen una mutación conductora, con un compuesto apropiado de acción molecular específica".

"Así que la inmunoterapia está aquí para quedarse en la gran mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas como tratamiento de primera línea, y esto representa un avance de verdadera importancia para ellos", concluyó el Dr. Heymach.

Al comentar los hallazgos después de su presentación, la Dra. Leena Gandhi, Ph.D., directora de oncología torácica en el NYU Perlmutter Cancer Center, en la ciudad de Nueva York, Estados Unidos, dijo que la duda radica en saber si los pacientes deberían "volver a mezclarse" y tratarse como grandes grupos o si el tratamiento debería de continuarse en forma dirigida.

Hizo notar que, aunque la inhibición de PD-L1 ha "modificado el panorama" para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, sigue habiendo dudas con respecto a cuáles pacientes deberían recibir determinados fármacos.

La Dra. Gandhi señaló que, dentro de este contexto, una característica clave del presente estudio fue que a ningún paciente de los grupos de tratamiento se le permitió cruzarse al otro tratamiento; esto contrasta con estudios realizados con el empleo de nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).

Los resultados de KEYNOTE-042 demostraron que la mayor parte del beneficio de pembrolizumab "estuvo determinada" por el grupo con inhibición de PD-L1 de 50% o más, y cualquier mejora en la sobrevida global tardó mucho más tiempo en aparecer en grupos con niveles de expresión más bajos.

Dada esta circunstancia, cuestionó: ¿Vale la pena el beneficio observado con pembrolizumab en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, y en quién? O, dicho de otra manera, ¿cumplen los hallazgos la definición de la ASCO de lo que es un beneficio clínicamente significativo?

Hizo referencia al estudio KEYNOTE-189 (publicado el 31 de mayo en la versión electrónica de The New England Journal of Medicine), que demostró que la combinación de pembrolizumab y quimioterapia dio lugar a mayores beneficios en la sobrevida global, así como en la sobrevida libre de progresión, y en las tasas de respuesta global, que las observadas en el presente estudio.[2]

Otro aspecto que afectó la elección del tratamiento por el paciente es que los biomarcadores de desenlace terapéutico, con expresión de PD-L1, por ejemplo, no están bien correlacionados con la respuesta, y están dificultados por diferencias en los resultados entre los ensayos.

Aunque la carga de mutación tumoral no se ha validado como un biomarcador de la respuesta y los cambios en el curso del tiempo, la Dra. Gandhi indicó que parece tener un valor añadido cuando se combina con los niveles de expresión de PD-L1.

Además, se puede realizar la caracterización molecular en periodos cada vez más breves y, por tanto, puede ofrecer información útil para la toma de decisiones.

La Dra. Gandhi considera que con el mayor refinamiento de biomarcadores y la mejor caracterización de las respuestas del paciente, tarde o temprano será posible definir grupos de pacientes específicos que se beneficien de inmunoterapia sola, inmunoterapia combinada, o quimioterapia e inmunoterapia combinadas.

En consecuencia, "hay múltiples reservas" para afirmar que pembrolizumab por sí solo es el nuevo patrón de tratamiento en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, y que el cáncer de pulmón "ya no es una misma enfermedad en todos", concluyó.

Este estudio recibió financiación de Merck. El Dr. Lopes informa financiación para investigación (institucional) de Merck Sharp & Dohme, EMD Serono y AstraZeneca. Otros autores también informan numerosos conflictos de interés posibles. El Dr. Heymach refiere acciones y otras participaciones accionales en Gilead Sciences; funciones de consultoría o asesoría en Bayer, Bristol-Myers Squibb, Genentech/Roche, Merck y Seattle Genetics; y financiación para investigación de Bristol-Myers Squibb (institucional), Genentech (institucional), Incyte (institucional), LAM Therapeutics (institucional), Merck (institucional), Millennium (institucional) y Seattle Genetics (institucional). La Dra. Gandhi ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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